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Der vaskuläre Endothelzell-Wachstumsfaktor C (abgekürzt entweder VEGFC oder VEGF-C) wurde schon in mehreren präklinischen Modellen der regenerativen Medizin eingesetzt.
Vascular Endothelial Growth Factor C
(abgekürzt entweder VEGFC oder VEGF-C) wurde schon in mehreren präklinischen Modellen der regenerativen Medizin eingesetzt. Seine potenziellen Anwendungsbereiche reichen von der
Reparatur von geschädigtem Herzgewebe
bis hin zur
Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen
. Während die Reparatur geschädigter Herzen und Gehirne von menschlichen Patienten derzeit noch nicht realistisch ist, bietet VEGFC doch einen Hoffnungsschimmer für Patienten mit
Lymphödemen
– einer chronischen Erkrankung, die derzeit nur symptomatisch behandelt werden kann. Doch trotz vielversprechender präklinischer und sogar einiger klinischer Studiendaten bleibt eine zentrale Hürde bestehen: die effektive Verabreichung. Der derzeitige Spitzenreiter, die adenovirale VEGFC-Gentherapie (AdVEGFC), war bis in die klinische Phase-II-Studie vorgedrungen, doch
die Ergebnisse waren nicht eindeutig
. Eine mögliche Erklärung ist, dass die Menge oder die Dauer der VEGFC-Produktion durch AdVEGFC unzureichend ist. Die schnelle Inaktivierung durch das Immunsystem ist ein zweischneidiges Schwert: Sie macht das Präparat zwar sicher, aber möglicherweise nicht sehr wirksam. Dieser Mangel hat das Interesse an neuartigen Verabreichungssystemen geweckt, die das Immunsystem umgehen und gleichzeitig eine kontrollierte und anhaltende Freisetzung gewährleisten.In
unserem neuesten Preprint
untersuchen wir das Potenzial von Lignin-Nanopartikeln (LNPs) als Träger für VEGFC, von der Synthese bis zur Stabilität. Warum Lignin? Lignin, ein Hauptbestandteil pflanzlicher Zellwände, ist das zweithäufigste Biopolymer auf der Erde und kann aus vielen verschiedenen Quellen gewonnen und zu Nanopartikeln synthetisiert werden. Unsere Stabilitätstests haben gezeigt, dass VEGFC für sich genommen relativ stabil ist. Es übersteht problemlos eine mehrwöchige Lagerung bei erhöhten Temperaturen, und wir haben es ein Jahr lang bei 4 °C aufbewahrt, ohne dass es zu einem nennenswerten Aktivitätsverlust kam. Es ist zudem relativ stabil gegenüber proteolytischen Angriffen. Es wird weder durch Trypsin noch durch Thermolysin abgebaut und widersteht sogar einer begrenzten Einwirkung von Proteinase K. Durch Einfrieren und Auftauen verliert es jedoch an Aktivität (ein Zyklus ist akzeptabel, aber nach 32 Zyklen hat es den Großteil seiner Aktivität verloren). Daher ist die Verabreichung mittels Nanopartikeln möglicherweise nicht entscheidend für den Schutz von VEGFC vor Abbau, doch eine anhaltende und verzögerte Freisetzung wäre ihr Hauptvorteil. Wir haben VEGFC auf die Partikel aufgebracht und dessen Freisetzungsprofil untersucht. Unsere Ergebnisse deuten nicht nur auf eine erfolgreiche Einkapselung hin, sondern auch auf ein verzögertes Freisetzungsmuster, was darauf hindeutet, dass LNPs als Depot mit langsamer Freisetzung für VEGFC dienen könnten. Wir stellten fest, dass VEGFC auch allein lange Zeit wirksam bleibt, da der Unterschied zwischen ungebundenem VEGFC und über LNPs verabreichtem VEGFC geringer war, als wir ursprünglich erwartet hatten. In einem modifizierten Ba/F3-VEGFR-3/EpoR-Bioassay sicherte ungebundenes VEGFC das Überleben und die Proliferation der Zellen über mehr als eine Woche hinweg, wenn auch zu späteren Zeitpunkten nicht in gleichem Maße wie das an LNPs gebundene VEGFC. Basierend auf früheren Studien führen wir die angeborene Fähigkeit von VEGF-C, „lange Zeit im System zu verbleiben“, auf seine Affinität zu bestimmten Komponenten der extrazellulären Matrix und zu Zelloberflächenmolekülen wie Heparansulfat-Proteoglykanen zurück. Auch wenn die meisten dieser Wechselwirkungen durch die Seiden-Homologie-Domäne von VEGFC vermittelt werden (die in unserer Studie, in der reifes VEGFC verwendet wurde, fehlte), scheinen einige dieser Wechselwirkungsfähigkeiten auch im reifen VEGFC erhalten zu bleiben. Mit dieser Studie haben wir erstmals erste Schritte in Richtung einer nanopartikelbasierten Verabreichung eines VEGFC-Biopharmakons unternommen. Unsere Arbeit untermauert die Machbarkeit von LNPs als Alternative zu viralen Vektoren. Es gibt jedoch noch ziemlich viel Verbesserungspotenzial. Eine Möglichkeit, die verzögerte Freisetzung zu verbessern, besteht darin, VEGFC zu modifizieren (wie es von
Güç et al.
durchgeführt wurde). Anstatt jedoch eine cDNA zu modifizieren, die für reifes VEGF-C kodiert (wie es Güç et al. getan haben), könnte es sinnvoll sein, Pro-VEGFC zu testen. Schließlich ist Pro-VEGFC die endogene, inaktive „latente Form“ von VEGFC. Das werden wir als Nächstes versuchen. Link zur vollständigen Vorabveröffentlichung mit detaillierten Methodenbeschreibungen und Daten:
https://doi.org/10.1101/2025.04.23.649697
.
