Gefäßbiologie on Michael’s Domain

Antrittsvorlesungen der neuen Professoren

Thu, 28 May 2026 00:00:00 +0000

Wir - die neuen Professoren der Fakultät für Pharmazie an der Universität Helsinki - haben gestern unsere Antrittsvorlesungen gehalten!

Professor für Pharmakometabolomik Tiina Sikanen: https://www.helsinki.fi/fi/farmasian-tiedekunta/ajankohtaista/miten-laakeaineet-muuntuvat-ihmiskehossa-ja-luonnossa

Eine hochspezialisierte Fisch-Spezies

Wed, 12 Nov 2025 00:00:00 +0000

Ich träume immer noch davon, meine Finnischkenntnisse zu verbessern, und deshalb mache ich gelegentlich dumme Sachen. Mit viel Hilfe von zwei unglaublich geduldigen RedakteurInnen habe ich in letzter Zeit versucht, einen populärwissenschaftlichen Artikel auf Finnisch über unseren wissenschaftlichen Ausflug in die Fischbiologie zu schreiben. Der Artikel ist gerade im Online-Magazin mene & tiedä der Young Academy Finland ( Nuorten Tiedeakatemia ) erschienen.

DAMTS18 reguliert den Umsatz extrazellulärer Matrix durch Fibronektin-Spaltung

Tue, 04 Nov 2025 00:00:00 +0000

Die Erhaltung der spezialisierten Blutgefäße in Darmzotten war das Thema eines Nature Communications-Papers aus dem Petrova-Labor ( https://doi.org/10.1038/s41467-022-31571-2 ). Die Aufrechterhaltung der Polarität der nährstoffabsorbierenden Gefäße erforderte eine unterschiedliche Exposition gegenüber VEGFA, die durch spezialisierte Zellen aufrechterhalten wurde, welche die richtige Menge an Fibronektin produzierten. Die Protease ADAMTS18, bisher ohne bekanntes Substrat, scheint maßgeblich an der proteolytischen Reifung von Fibronektin beteiligt schien. Nun analysierte eine Publikation der University of Eastern Finland den Zusammenhang zwischen ADAMTS18 und Fibronektin im Detail: https://doi.org/10.1016/j.jbc.2025.107026 . Es stellte sich heraus, dass ADAMTS18 Fibronektin an einer spezifischen Stelle spaltet. Fibronektin bildet Fibrillen, die wesentliche Bausteine der extrazellulären Matrix sind. ADAMTS18 entfernt einen kritischen Teil des Fibronektin-Moleküls und verhindert so dessen Fibrillenbildung. Dies etabliert ADAMTS18 als wichtigen Akteur nicht nur in der Endothelzellbiologie, sondern potenziell auch in vielen anderen Kontexten, in denen eine fibronektinhaltige extrazelluläre Matrix beteiligt ist. Fibronektin ist als Hauptbestandteil der provisorischen Matrix entscheidend während der Wundheilung und bei der Erhaltung der ECM von Organen wie der Lunge. Folglich eröffnen sich viele interessante Wege, um zusätzliche spezifische Funktionen für ADAMTS18 zu untersuchen. Glückwunsch, Maria, zu diesem wichtigen Beitrag zu unserem Verständnis eines weiteren Mitglieds der ADAMTS-Enzymfamilie!

Die Art der Verabreichung ist weiterhin Kernproblem der VEGF-Therapie

Fri, 12 Sep 2025 00:00:00 +0000

Die bloße Injektion eines im Labor hergestellten Wachstumsfaktors in den Körper reicht nicht aus, um das zu kopieren, was der Körper natürlicherweise tut. Das liegt daran, dass unsere eigenen Wachstumsfaktoren am richtigen Ort, zur richtigen Zeit und in der richtigen Menge freigesetzt werden und ihre Werte über Rückkopplungsschleifen ständig angepasst werden.

Eine unmögliche Overlap-Extension-PCR

Sat, 21 Jun 2025 00:00:00 +0000

Ein Doktorand von mir fragte mich nach Plasmidkarten für mehrere DNA-Konstrukte, die ich vor etwa 20 Jahren erstellt hatte. Da es SnapGene zu dieser Zeit noch nicht gab, hatte ich das inzwischen veraltete GeneConstructionKit2 verwendet. Ich habe damals viele Klonierungen durchgeführt, aber ich habe nicht für alle systematisch Plasmidkarten erstellt. Das GCK2-Format erlaubte leider keine einfache Annotation. Man benötigte ein separates Programm für eine umfassende Annotation der Plasmide, und diese Daten wurden in einer separaten Datei gespeichert, der sogenannten „Illustrationsdatei“: Was konnte da schon schiefgehen? Gestern habe ich schließlich meine alten Laborbücher herausgesucht und etwa 10 alte Klonierungen in SnapGene nachvollzogen. Ich war jedoch nicht in der Lage, eine der Klonierungen zu simulieren, da SnapGene das Funktionieren eines „suboptimalen“ PCR-Primers blockierte.

VEGFC-beladene Lignin-Nanopartikel

Thu, 24 Apr 2025 00:00:00 +0000

Vascular Endothelial Growth Factor C (abgekürzt entweder VEGFC oder VEGF-C) wurde schon in mehreren präklinischen Modellen der regenerativen Medizin eingesetzt. Seine potenziellen Anwendungsbereiche reichen von der Reparatur von geschädigtem Herzgewebe bis hin zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen . Während die Reparatur geschädigter Herzen und Gehirne von menschlichen Patienten derzeit noch nicht realistisch ist, bietet VEGFC doch einen Hoffnungsschimmer für Patienten mit Lymphödemen – einer chronischen Erkrankung, die derzeit nur symptomatisch behandelt werden kann. Doch trotz vielversprechender präklinischer und sogar einiger klinischer Studiendaten bleibt eine zentrale Hürde bestehen: die effektive Verabreichung. Der derzeitige Spitzenreiter, die adenovirale VEGFC-Gentherapie (AdVEGFC), war bis in die klinische Phase-II-Studie vorgedrungen, doch die Ergebnisse waren nicht eindeutig . Eine mögliche Erklärung ist, dass die Menge oder die Dauer der VEGFC-Produktion durch AdVEGFC unzureichend ist. Die schnelle Inaktivierung durch das Immunsystem ist ein zweischneidiges Schwert: Sie macht das Präparat zwar sicher, aber möglicherweise nicht sehr wirksam. Dieser Mangel hat das Interesse an neuartigen Verabreichungssystemen geweckt, die das Immunsystem umgehen und gleichzeitig eine kontrollierte und anhaltende Freisetzung gewährleisten.In unserem neuesten Preprint untersuchen wir das Potenzial von Lignin-Nanopartikeln (LNPs) als Träger für VEGFC, von der Synthese bis zur Stabilität. Warum Lignin? Lignin, ein Hauptbestandteil pflanzlicher Zellwände, ist das zweithäufigste Biopolymer auf der Erde und kann aus vielen verschiedenen Quellen gewonnen und zu Nanopartikeln synthetisiert werden. Unsere Stabilitätstests haben gezeigt, dass VEGFC für sich genommen relativ stabil ist. Es übersteht problemlos eine mehrwöchige Lagerung bei erhöhten Temperaturen, und wir haben es ein Jahr lang bei 4 °C aufbewahrt, ohne dass es zu einem nennenswerten Aktivitätsverlust kam. Es ist zudem relativ stabil gegenüber proteolytischen Angriffen. Es wird weder durch Trypsin noch durch Thermolysin abgebaut und widersteht sogar einer begrenzten Einwirkung von Proteinase K. Durch Einfrieren und Auftauen verliert es jedoch an Aktivität (ein Zyklus ist akzeptabel, aber nach 32 Zyklen hat es den Großteil seiner Aktivität verloren). Daher ist die Verabreichung mittels Nanopartikeln möglicherweise nicht entscheidend für den Schutz von VEGFC vor Abbau, doch eine anhaltende und verzögerte Freisetzung wäre ihr Hauptvorteil. Wir haben VEGFC auf die Partikel aufgebracht und dessen Freisetzungsprofil untersucht. Unsere Ergebnisse deuten nicht nur auf eine erfolgreiche Einkapselung hin, sondern auch auf ein verzögertes Freisetzungsmuster, was darauf hindeutet, dass LNPs als Depot mit langsamer Freisetzung für VEGFC dienen könnten. Wir stellten fest, dass VEGFC auch allein lange Zeit wirksam bleibt, da der Unterschied zwischen ungebundenem VEGFC und über LNPs verabreichtem VEGFC geringer war, als wir ursprünglich erwartet hatten. In einem modifizierten Ba/F3-VEGFR-3/EpoR-Bioassay sicherte ungebundenes VEGFC das Überleben und die Proliferation der Zellen über mehr als eine Woche hinweg, wenn auch zu späteren Zeitpunkten nicht in gleichem Maße wie das an LNPs gebundene VEGFC. Basierend auf früheren Studien führen wir die angeborene Fähigkeit von VEGF-C, „lange Zeit im System zu verbleiben“, auf seine Affinität zu bestimmten Komponenten der extrazellulären Matrix und zu Zelloberflächenmolekülen wie Heparansulfat-Proteoglykanen zurück. Auch wenn die meisten dieser Wechselwirkungen durch die Seiden-Homologie-Domäne von VEGFC vermittelt werden (die in unserer Studie, in der reifes VEGFC verwendet wurde, fehlte), scheinen einige dieser Wechselwirkungsfähigkeiten auch im reifen VEGFC erhalten zu bleiben. Mit dieser Studie haben wir erstmals erste Schritte in Richtung einer nanopartikelbasierten Verabreichung eines VEGFC-Biopharmakons unternommen. Unsere Arbeit untermauert die Machbarkeit von LNPs als Alternative zu viralen Vektoren. Es gibt jedoch noch ziemlich viel Verbesserungspotenzial. Eine Möglichkeit, die verzögerte Freisetzung zu verbessern, besteht darin, VEGFC zu modifizieren (wie es von Güç et al. durchgeführt wurde). Anstatt jedoch eine cDNA zu modifizieren, die für reifes VEGF-C kodiert (wie es Güç et al. getan haben), könnte es sinnvoll sein, Pro-VEGFC zu testen. Schließlich ist Pro-VEGFC die endogene, inaktive „latente Form“ von VEGFC. Das werden wir als Nächstes versuchen. Link zur vollständigen Vorabveröffentlichung mit detaillierten Methodenbeschreibungen und Daten: https://doi.org/10.1101/2025.04.23.649697 .

Zocken um Milliarden

Fri, 28 Feb 2025 00:00:00 +0000

Im vergangenen Dezember veröffentlichte Forbes einen Artikel über Megan Baldwins Arbeit zur Verbesserung der antiangiogenen Behandlung von Augenerkrankungen. Ich hoffe, sie gewinnt ihr Milliardenspiel – nicht nur, weil das betreffende Medikament hier an der Universität Helsinki entwickelt wurde. Das Medikament heißt OPT-302 oder mit seinem INN-Namen Sozinibercept. Das Patent listet Kari Alitalo und mich als Erfinder auf. OPT-302 wurde ursprünglich (unter dem Namen VGX-300) für die Krebsbehandlung entwickelt, hat sich aber – vielleicht zum Glück – als solches nie wirklich durchgesetzt, da es nicht nur VEGF-D, sondern auch VEGF-C hemmt, welches der Körper für die Immunantwort gegen den Krebs benötigt. Bislang ist es noch niemandem gelungen, die prometastatischen und die proimmunogenen Eigenschaften von VEGF-C voneinander zu trennen.

Unser Labor wird 2025 nicht in Konkurs gehen!

Fri, 29 Nov 2024 00:00:00 +0000

Unser Labor hatte in letzter Zeit so viel Pech mit seinen Förderanträgen, dass ich bereits ernsthaft über alternative Karrierewege nachgedacht habe. Zum Beispiel Straßenbahnfahrer zu werden. Helsinki und die umliegenden Städte bauen ihre Straßenbahnnetze aus, und gute Fahrer sind rar. Doch die Finnische Krebsstiftung hat nun unsere Pechsträhne beendet! Auch wenn es sich nur um einen bescheidenen Betrag handelt, blicke ich hoffnungsvoll in die Zukunft. Nicht jede Forschung ist gleich teuer: Manche Methoden erfordern mehr Geld als andere, und unsere gehören zu den kostengünstigeren. Welches Projekt wurde gefördert? Nun, es ist nicht unser neuartiges Proteinexpressionssystem, sondern ein Projekt zur Beantwortung einer Frage, die viele Forscher der Gefäßbiologie seit 2001 beschäftigt, als das Achen/Stacker-Labor eine Arbeit veröffentlichte, die zeigte, dass VEGF-D von Mäusen und Menschen NICHT dieselben Rezeptoren teilen, sondern dass Maus-VEGF-D nicht an Maus-VEGFR-2 bindet ( Baldwin et al., 2001 ). Wir haben in 2011 und 2019 , dass die proteolytische Aktivierung von VEGF-D durch Cathepsin D zu einem vollständigen Verlust der VEGFR-3-Bindung bei humanem VEGF-D führt. Wenn dies auch für Maus-VEGF-D gelten würde, wäre es ein Wachstumsfaktor ohne Rezeptor! Das ist zwar nicht unmöglich, wäre aber eine Ausnahme. Es ist wichtig, diese molekularen Details richtig zu verstehen, da wir unsere zukünftigen Krebsmedikamente stets an Mäusen testen. Sollte es einen großen Unterschied in der angiogenen Signalübertragung zwischen Mäusen und Menschen geben, könnte dies die Interpretation vieler Mausdaten erheblich erschweren und vielleicht sogar erklären, warum Medikamente, die bei Mäusen gut wirken, beim Menschen versagen. Bemerkenswerterweise weisen unter allen Medikamenten Onkologika die schlechtesten Erfolgsraten in klinischen Studien auf. Es gibt stichhaltige Hinweise darauf, dass VEGF-D der „böse Bube“ in der VEGF-Familie ist, d. h. derjenige, der dafür verantwortlich ist, dass Krebserkrankungen Resistenzen gegen antiangiogene Krebstherapien entwickeln, die auf der Blockade von VEGF-A basieren. Auf jeden Fall ein großes Lob an die finnische Krebsstiftung! Lesen Sie hier über die Auszeichnung.

Was wissen wir eigentlich sicher über Lipödeme?

Mon, 09 Sep 2024 00:00:00 +0000

Das Lipödem ist eine Ansammlung von subkutanem Fettgewebe, vor allem im unteren Körperbereich, die sich einer Gewichtsabnahme widersetzt und fast ausschließlich bei Frauen auftritt. Es ist oft schmerzhaft, neigt zu Hämatomen und hat vermutlich eine genetische Komponente, die wahrscheinlich durch hormonelle Veränderungen ausgelöst wird. Obwohl das Lipödem bereits vor mehr als 80 Jahren als Krankheit erkannt wurde, ist unser Wissen über die Krankheit und ihre Entstehung lückenhaft. Die Gründe dafür liegen nicht zuletzt darin, dass das Lipödem erst vor kurzem in den offiziellen Kanon der Krankheiten aufgenommen wurde. Nahezu alle Aspekte der Krankheit sind umstritten, angefangen bei der Klassifizierung. Die Symptome des Lipödems überschneiden sich mit denen der Adipositas, Lipodystrophien, Lymphödeme und Bindegewebserkrankungen. Es gibt noch keine spezifischen Tests und aufgrund der unsicheren Diagnoselage bestehen auch erhebliche Unsicherheiten bezüglich der Prävalenz des Lipödems, mit weit auseinandergehenden Schätzungen, die von 1:75.000 bis zu 39 % aller Frauen reichen. Zur Ursache des Lipödems wurden viele Hypothesen aufgestellt, u. a. dass es sich um eine Fettstoffwechselstörung, eine Bindegewebsstörung, eine entzündliche oder Immunerkrankung handelt. Eine endgültige Ursache wurde noch nicht gefunden, und die Suche nach „Lipödem-Genen“ hat bisher keine eindeutigen Ergebnisse erbracht, mit Ausnahme einzelner Gene, die nur für einen kleinen Teil aller Patienten eine Rolle spielen.

Haben Fische Schwierigkeiten beim Atmen?

Fri, 28 Jun 2024 00:00:00 +0000

Fische atmen mit ihren Kiemen, doch für viele von ihnen ist dies im wahrsten Sinne des Wortes nur die halbe Wahrheit. Die Schwierigkeit, Sauerstoff aus dem Wasser zu gewinnen, ist der entscheidende Faktor, der die Evolution der Fische prägt. Landtiere sind meist derselben Sauerstoffkonzentration ausgesetzt, während Fische in Gewässern mit stark unterschiedlichem und sich rasch änderndem Sauerstoffgehalt leben müssen. Zudem enthält Wasser viel weniger Sauerstoff als Luft, und die Sauerstoffdiffusion im Wasser verläuft um Größenordnungen langsamer als in der Luft. Daher war die Evolution der Fische gezwungen, kreative Wege zu finden, um

Haben Fische Lymphgefäße?

Sat, 27 Jan 2024 00:00:00 +0000

Lesen Sie die gesamte Hintergrundgeschichte in unserem Preprint: https://doi.org/10.20944/preprints202312.2119.v1 . Es ist kaum zu glauben, dass sich die wissenschaftliche Gemeinschaft nicht darüber einig ist, ob Zebrafische über ein lymphatisches Gefäßsystem verfügen. Der Zebrafisch ist einer der erfolgreichsten Modellorganismen in der Biologie, und man würde annehmen, dass wir seinen gesamten Gefäßaufbau kennen. Doch seit W. Vogel im Jahr 1981 ( https://doi.org/10.1515/znc-1981-5-627 ) vertreten viele Fischphysiologen die Auffassung, dass es bei Fischen keine Lymphgefäße gibt, und die meisten aktuellen Lehrbücher zur Fischphysiologie haben sich diese Sichtweise zu eigen gemacht. Gleichzeitig belegen fundierte Veröffentlichungen aus verschiedenen Forschungslabors, dass Lymphgefäße bei Fischen existieren ( https://doi.org/10.1038/nm1427 , https://doi.org/10.1016/j.cub.2006.05.026 ). Was ist da los? Als das Yaniv-Labor 2022 veröffentlichte, dass sich embryonale Lymphgefäße beim Zebrafisch in Blutgefäße umdifferenzieren können ( https://doi.org/10.1038/s41586-022-04766-2 ), schien es plötzlich möglich, die beiden widersprüchlichen Ansichten miteinander in Einklang zu bringen. Kurz gesagt: Bei den meisten Fischen transdifferenziert sich ein embryonales Lymphsystem während der Entwicklung zu Blutgefäßen, die ein spezialisiertes Teilkompartiment des Herz-Kreislauf-Systems bilden (das sogenannte sekundäre Gefäßsystem). Der Grad der Transdifferenzierung scheint zwischen den Fischarten recht variabel zu sein, und einige Gefäße – insbesondere der Ductus thoracicus – könnten einen hybriden Phänotyp beibehalten. Wie so oft in Spitzenzeitschriften ging der Originalartikel von Das et al. weder auf die 100 Jahre alte Kontroverse noch auf die Auswirkungen seiner bahnbrechenden Erkenntnisse ein. Auch wenn Kari Alitalo und ich dies in einem kurzen Kommentar ( https://rdcu.be/cOjJ0 ) getan haben, ist mehr Platz erforderlich, um dem Thema gerecht zu werden. Obwohl die Kontroverse um die Lymphgefäße bei Fischen noch lange nicht beigelegt ist, erscheint es wichtig, den aktuellen Stand der Diskussion in der wissenschaftlichen Literatur festzuhalten. Darüber hinaus wollten wir ein Konsensmodell mit hoher Wahrscheinlichkeit beschreiben, an dem sich zukünftige Experimente orientieren können. Das Ergebnis ist ein ausführlicher Übersichtsartikel; wir hoffen, dass Ihnen die Lektüre gefällt. Sollten Sie etwas finden, das Ihnen nicht gefällt, lassen Sie es uns bitte unbedingt wissen! Vor allem, wenn Sie Ihre Kritik mit Daten oder stichhaltigen Argumenten untermauern können. Wir haben das Manuskript zur Begutachtung eingereicht und freuen uns darauf, es auf der Grundlage Ihrer Anregungen zu verbessern.

Herzlichen Glückwunsch, Dr. Khushbu Rauniyar!

Sat, 10 Jun 2023 00:00:00 +0000

Die Verteidigung einer Doktorarbeit ist in Finnland eine GROSSE Sache, und du hast sie gerade hinter dich gebracht. Im Gegensatz zum Rest der Welt (vielleicht mit Ausnahme von Schweden) verlangt kein anderes Land von Doktoranden so viel Durchhaltevermögen wie Finnland. Im Durchschnitt sind dafür vier Veröffentlichungen und sieben Jahre erforderlich. Die lange Dauer und das Fehlen klar definierter Anforderungen sind zwei Probleme, die das finnische Bildungsministerium in den nächsten Jahren angehen will, um finnischen Doktoranden auf dem internationalen Arbeitsmarkt gleiche Wettbewerbsbedingungen zu verschaffen. Eine Promotion in Finnland zu absolvieren, erfordert viel Sisu. Sisu ist ein finnisches Wort, das sich nicht in eine andere Sprache übersetzen lässt, aber der kürzlich erschienene Film mit dem gleichen Titel kann einen Eindruck davon vermitteln. Wikipedia definiert Sisu als außergewöhnliche Entschlossenheit angesichts extremer Widrigkeiten . In „alten Zeiten“ wurden Medikamente aufgrund ihrer Wirkungen entdeckt, ohne dass ihr Wirkmechanismus bekannt war. Dieses Paradigma wird zunehmend auf den Kopf gestellt. Forscher versuchen, den Mechanismus zu verstehen, der zur Erkrankung führt, bevor sie mit der Entwicklung oder Suche nach einem Medikament beginnen. Ein Großteil von Khushbus Dissertation befasst sich mit einem besseren Verständnis der Mechanismen, die die Wirkung des primären lymphangiogenen Wachstumsfaktors [VEGF-C] steuern: Der evolutionäre Ursprung, die Aktivierung und das Potenzial als Zielmolekül für Medikamente]( http://urn.fi/URN:ISBN:978-951-51-9288-2) . Prof. Eckhard Lammert hat als Opponent hervorragende Arbeit geleistet, und Prof. Kari Keinänen tat dasselbe als Kustos. Liebe Khushbu , wir wünschen dir alles Gute für dein nächstes großes Projekt!

Am Wihuri-Forschungsinstitut wird weiterhin Spitzenforschung auf dem Gebiet der Gefäßbiologie betrieben

Wed, 10 May 2023 00:00:00 +0000

Taija Mäkinen wurde ernannt und wird ab 2024 die Leitung des Wihuri-Forschungsinstituts (WRI) übernehmen. Wie der derzeitige Direktor Kari Alitalo verfügt auch Taija über herausragende Fachkenntnisse auf dem Gebiet der Lymphgefäßbiologie. Derzeit forscht Taija in Schweden an der Universität Uppsala . Mit ihren Beiträgen hat sie unser Verständnis davon, wie Lymphgefäße entstehen und wachsen, revolutioniert ( 10.1016/j.celrep.2015.02.026 , 10.1161/CIRCRESAHA.116.306170 ).Das Wihuri-Forschungsinstitut mit Sitz im Biomedicum Helsinki wurde von der Jenny- und Antti-Wihuri-Stiftung gegründet und wird von dieser finanziert. Sein Forschungsschwerpunkt liegt auf der kardiovaskulären und vaskulären Biologie. Diese Forschung ist für die Entwicklung neuer Therapien bei Herzerkrankungen von entscheidender Bedeutung. Blut- und Lymphgefäße durchziehen jedoch nahezu alle Organe des Körpers und spielen bei fast allen Erkrankungen eine Rolle, darunter Entzündungs- und Infektionskrankheiten, neurodegenerative Erkrankungen, Krebs sowie Gefäßfehlbildungen oder -hypoplasien. Daher eröffnet die am WRI durchgeführte Forschung neue Wege zur Behandlung vieler Krankheiten, die über Herzerkrankungen hinausgehen. Der Stiftungsrat der Jenny-und-Antti-Wihuri-Stiftung hat eine ausgezeichnete Wahl getroffen, auch wenn ich aus vielen Gründen voreingenommen bin. Ich betreibe ähnliche Forschung und habe während unserer Promotion im selben Labor wie Taija gearbeitet. Unnötig zu erwähnen, dass Taija schneller promoviert hat als ich …

OMG: Der T. rex hatte kein VEGF-B!

Wed, 05 Apr 2023 00:00:00 +0000

Unsere Arbeit zum evolutionären Ursprung der Wachstumsfaktoren PDGF und VEGF wurde soeben in Angiogenesis veröffentlicht: https://doi.org/10.1007/s10456-023-09874-9 . Wir haben sowohl PDGFs als auch VEGFs analysiert, aber unser Schwerpunkt lag natürlich auf der VEGF-Seite. Es ist reiner Zufall, dass die PDGFs zufällig eine Untergruppe der VEGFs sind und nicht umgekehrt, aber das ist natürlich nur unsere voreingenommene Sichtweise :-) Da wir auf dem Gebiet der Lymphforschung tätig sind, können wir stolz verkünden, dass das phylogenetisch älteste VEGF wahrscheinlich dem VEGF-C ähnelte und die rätselhafte Seiden-Homologie-Domäne aufwies. Das erscheint intuitiv einleuchtend (und war bereits zuvor von Jörg Wilting vorgeschlagen worden), denn die einfachsten uns bekannten Gefäßsysteme sind die sogenannten Hämolymphsysteme (z. B. bei Insekten), die viele Merkmale mit dem Lymphsystem gemeinsam haben. Mit dieser Veröffentlichung haben wir nichts Außergewöhnliches geleistet, was nur wenige können. Wir haben etwas getan, was jeder tun könnte, was aber bisher noch niemand getan hat: systematisch zu untersuchen, welche Tiere welche PDGFs und VEGFs besitzen. Tatsächlich haben wir etwas Neues getan: Wir haben eine Crowdsourcing-Methode zur Klassifizierung von PDGFs und VEGFs entwickelt. Anstatt Menschen zu befragen, haben wir Datenbanken befragt. In Datenbanken gibt es viele PDGF-ähnliche und VEGF-ähnliche Sequenzen, die nur anhand der Homologie ihrer Aminosäuresequenz als solche erkennbar sind. Um herauszufinden, ob es sich beispielsweise um ein VEGF-C oder ein VEGF-D handelt, führen wir zahlreiche (PSI)BLAST-Suchen durch und ermitteln anschließend die Mehrheitsmeinung (basierend auf den Top-Treffern).Viele Überraschungen erwarteten uns, nachdem das Bioinformatik-Skript nach zwei Wochen der Suche und des Vergleichs von PDGF- und VEGF-ähnlichen Sequenzen seine Arbeit beendet hatte:

Bioaktives VEGF-C aus E. coli ohne In-vitro-Faltung!

Fri, 28 Oct 2022 00:00:00 +0000

Unser Artikel „Bioaktives VEGF-C aus E. coli“ wurde in Scientific Reports veröffentlicht. Hier lesen: https://doi.org/10.1038/s41598-022-22960-0.As Tatsächlich habe ich bereits 1999 die ersten Experimente zur Expression von VEGF-C in E. coli durchgeführt, jedoch nie aktives Protein erhalten. In den folgenden mehr als 15 Jahren verwendeten wir ausschließlich eukaryotische Zellen (Hefe, S2/Sf9/Hi5-Insektenzellen, CHO) zur Herstellung von VEGF-C. Vor einigen Jahren haben wir das Projekt „VEGF-C in E. coli“ wieder aufgenommen und unser Ziel schließlich im letzten Jahr erreicht. Allerdings war der Aufwand viel größer, als wir ursprünglich erwartet hatten. Zu Beginn schlugen alle Versuche fehl, und um das Projekt zu retten, entwickelten wir ein In-vitro-Faltungsprotokoll. Es war vielleicht eher Glück als Können, dass wir zufällig auf eine Kombination aus Solubilitäts-Tag und einem redoxmodifizierten E. coli-Stamm stießen, mit der es gelang, direkt bioaktives VEGF-C zu produzieren, ohne dass ein In-vitro-Faltungsschritt erforderlich war. Wir haben uns entschlossen, auch unsere erfolglosen Versuche (CyDisCo und periplasmatische Expression) in den Abschnitt „Ergebnisse“ aufzunehmen, um den „File-Drawer-Effekt“ zu vermeiden.

Den Schnitt schaffen: Warum VEGF-C ≠ VEGF-C

Wed, 28 Sep 2022 00:00:00 +0000

Gestern habe ich im Rahmen der Zoom-Seminarreihe zum Thema Lymphsystem, die von Young Kwon Hong organisiert wird, über VEGF-C gesprochen. Da nicht viel Zeit für Fragen blieb, beantworte ich diese gerne per E-Mail. Falls du den Link zu den Präsentationsfolien verpasst hast, findest du ihn hier: https://mjlab.fi/c . Die Kernaussage: Aus Pro-VEGF-C können durch proteolytische Verarbeitung viele verschiedene reife Formen von VEGF-C entstehen (das Gleiche gilt für VEGF-D). Diese Formen verhalten sich SEHR unterschiedlich. Der Extremfall ist die Aktivierung durch Cathepsin D (CTSD): Nach Aktivierung durch CTSD wirkt VEGF-C fast ausschließlich lymphangiogen, während VEGF-D nach CTSD-Aktivierung ausschließlich angiogen wirkt. Zudem ist der Nachweis von CTSD-aktiviertem VEGF-C schwierig, da alle gut funktionierenden Antikörper Epitope erkennen, die N-terminal zur Spaltstelle liegen (oder die Spaltstelle überspannen). Der zweite Vortrag wurde von Barbara Garmy-Susini , und ihr Thema passte gut, da sie über den Einsatz von VEGF-C bei der Therapie von Lymphödemen sprach. Doch wie wir bereits von VEGF-A wissen, reichen vaskuläre Wachstumsfaktoren allein möglicherweise nicht aus, um ein funktionsfähiges Gefäßsystem zu bilden…

Die Entwicklung der Wachstumsfaktoren PDGF und VEGF

Thu, 22 Sep 2022 00:00:00 +0000

Wir haben einen Preprint unseres neuesten Manuskripts über die Evolution der PDGF/VEGF-Wachstumsfaktoren auf bioRxiv hochgeladen. Wir haben den PDGF/VEGF-Anteil des Proteoms bei allen Tierarten, für die Daten vorliegen, umfassend analysiert. Einige dieser Daten lagen uns bereits seit einiger Zeit vor, doch nun ergänzen wir sie durch eine detaillierte Untersuchung von Fischen. Die Gefäßbiologie von Fischen ist nach der Veröffentlichung von Das et al. Anfang dieses Jahres noch faszinierender geworden ( lesen Sie mehr über diese außergewöhnliche Arbeit ).Die bemerkenswerte Heterogenität der Gefäßsysteme bei Fischen scheint durch eine ähnlich weitreichende Heterogenität auf molekularer Ebene gestützt zu werden. Oft, wenn auch nicht immer, lässt sich diese genetische Heterogenität auf Duplikationen des gesamten Genoms zurückführen. Fische vertragen vollständige Genomduplikationen besser als Säugetiere. Zumindest gab es in verschiedenen Zweigen des phylogenetischen Baums der Fische eine ganze Reihe solcher Duplikationen, was zu polyploiden oder sogar tetraploiden Arten führte. Dies hat dazu geführt, dass einige Fischarten im Vergleich zum Menschen viermal so viele PDGF/VEGF-Gene aufweisen und somit weitaus mehr Möglichkeiten zur Diversifizierung der Funktionen dieser Moleküle haben.Das allererste PDGF/VEGF-ähnliche Molekül tauchte wahrscheinlich vor mehr als 800 Millionen Jahren während des Präkambriums auf, als Meeresorganismen erste Anzeichen einer Gewebeorganisation zeigten. Würden wir versuchen, dieses Molekül zu rekonstruieren, würde es einem modernen VEGF-C bemerkenswert ähnlich sehen. Insbesondere die C-terminale „Seiden-Homologie-Domäne“ scheint bereits früh im Verlauf der Evolution entstanden zu sein. Tatsächlich weisen auch heute noch zahlreiche lebende, morphologisch einfache Organismen solche VEGF-C-ähnlichen Moleküle auf (z. B. der Fadenwurm C. elegans). Über diese Einblicke in die Evolution von PDGFs und VEGFs hinaus gibt es einige nützliche Erkenntnisse für Gefäßbiologen: So haben wir beispielsweise bei Vögeln keine funktionalen VEGF-B-Gene gefunden. Ebenso scheinen bei Amphibien keine PlGFs vorzuliegen. Andererseits scheinen die VEGF-Fs – die aus Schlangengiften identifiziert wurden – auch bei nicht giftigen Eidechsen weiter verbreitet zu sein. Dies schränkt einige Tiermodelle (Xenopus, CAM-Assay) ein, aber es wäre interessant zu wissen, welche Rolle VEGF-F bei Geckos spielt…Werft doch mal einen Blick auf das Manuskript und teilt uns bitte eure Gedanken, Kommentare oder Kritik mit, falls ihr welche habt! Die Idee ist, dieses Manuskript noch ein wenig zu verbessern, bevor wir es bei einer Fachzeitschrift zur traditionellen Begutachtung einreichen.

„Bioaktives VEGF-C aus dem Zytoplasma von E. coli“ – Preprint online

Fri, 01 Jul 2022 00:00:00 +0000

Der Preprint unseres Manuskripts ist online verfügbar. Wir zeigen, wie man bioaktives, reifes VEGF-C im Zytoplasma von E. coli-Bakterien herstellen kann, ohne dass ein Faltungsschritt erforderlich ist. Es hat eine ganze Weile gedauert, bis wir dieses Ergebnis erreicht haben, und wir haben viele Dinge ausprobiert, die nicht funktioniert haben, bevor wir einen Weg gefunden haben, wie es geht. Wir beschreiben auch die Methoden, die gescheitert sind. Es sieht so aus, als hätte VEGF-C einfach zu viele Cysteinreste, die sich alle in der richtigen Konfiguration paaren müssen. Im selben Manuskript berichten wir auch über eine praktikable Methode zur Rückfaltung. Schaut doch mal rein und gebt uns Feedback: https://www.researchsquare.com/article/rs-1776636/v1 .

Das Lymphsystem als Ursprung des sekundären Blutgefäßsystems der Fische

Thu, 26 May 2022 00:00:00 +0000

Beim Zebrafisch entwickeln sich die Blutgefäße der Afterflosse durch Transdifferenzierung aus Lymphgefäßen. Karina Yaniv präsentierte im vergangenen September auf dem Kloster Seeon Angiogenesis Meeting unorthodoxe, aber sehr überzeugende Daten, die diese Schlussfolgerung stützen. Nun wurde ihre Arbeit in Nature veröffentlicht.

KLK3: tumorogen oder nicht?

Wed, 22 Dec 2021 00:00:00 +0000

Wir haben soeben unseren neuesten Übersichtsartikel über die Rolle von KLK3 als Aktivator von VEGF-C und VEGF-D bei Prostatakrebs veröffentlicht. Prostatakrebs ist eine der häufigsten Krebsarten bei Männern. Es ist keine Frage, ob man daran erkrankt, sondern nur wann. Sobald man die 80 erreicht hat, ist die Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu erkranken, größer als die, nicht daran zu erkranken. In einer Autopsie-Studie aus dem Jahr 2013 an japanischen Männern , die an anderen Ursachen verstorben waren, wiesen 59 % der über 80-Jährigen Prostatakrebs auf. Es ist wahrscheinlich, dass viele dieser Fälle indolent waren und niemals Probleme verursacht hätten. Nur bei wenigen von ihnen wären möglicherweise Symptome aufgetreten, hätten diese Männer länger gelebt. Daher besteht ein großes Interesse daran, jene Krebserkrankungen zu identifizieren, die Probleme verursachen werden. Viele Prognosemarker wurden vorgeschlagen, um genau dies zu erreichen: vorherzusagen, welche Krebserkrankungen problematisch werden würden. Aus Sicht der Gefäßbiologie sind Angiogenese und Lymphangiogenese zwei Kennzeichen von Krebserkrankungen, denen bereits zuvor prognostischer Wert zugeschrieben wurde. Als wir zufällig entdeckten, dass das prostataspezifische Antigen (PSA, auch bekannt als KLK3) in der Lage ist, VEGF-C und VEGF-D zu aktivieren , dachten wir, dass dies für Prostatakrebs von Bedeutung sein könnte. Inzwischen haben weitere Untersuchungen einige Fragen geklärt, und es scheint tatsächlich so zu sein, dass sowohl VEGF-C als auch VEGF-D an der Krebsprogression beteiligt sind. Es ist jedoch noch nicht klar, welche Proteasen für die Aktivierung von VEGF-C und VEGF-D in realen menschlichen Tumoren verantwortlich sind. Durch KLK3 oder Cathepsin D (CTSD) aktiviertes VEGF-D könnte eine mögliche Ursache für die Resistenz von Tumoren gegenüber einer Behandlung mit Bevacizumab (Avastin) sein. Die Folgen der VEGF-C-Aktivierung sind hingegen schwieriger vorherzusagen, da aktiviertes VEGF-C gleichzeitig sowohl positive als auch negative Wirkungen hat: Einerseits begünstigt es die Metastasierung. Andererseits ermöglicht es eine verstärkte Immunantwort gegen den Tumor. Hier liegen interessante Forschungsmöglichkeiten vor uns. Lesen Sie mehr dazu in unserem Übersichtsartikel: https://doi.org/10.3390/ijms222413545

3. Swiss Lymphsymposium

Fri, 17 Sep 2021 00:00:00 +0000

Die englische Übersetzung des deutschen Vortrags (Folien und Abstract) ist hier verfügbar: https://doi.org/10.5281/zenodo.6034307 . Das 3. Schweizer Lymphsymposium fand am 4. September in Zürich statt. Es wird von Juzo gesponsert, einem Hersteller von Bekleidung für die komplexe physikalische Entstauungstherapie (CPDT), die die wichtigste therapeutische Option bei der Lymphödemtherapie darstellt. Die Entstauungstherapie kann zwar nicht heilen, hält die Symptome aber unter Kontrolle. Der Vortrag von Prof. Erich Brenner hat mir sehr gut gefallen, da er sich anschaulich mit dem Thema der „blind endenden Lymphkapillaren“ befasste, die – von einigen Ausnahmen abgesehen – in der stabilen Anatomie erwachsener Menschen wahrscheinlich nur selten vorkommen. Ich hatte dies zuvor bereits mit anderen diskutiert, beispielsweise mit Johannes Grünzig ( https://doi.org/10.1016/j.aanat.2018.08.004 ), der sich speziell mit der Form der initialen Lymphgefäße im Auge befasste. Ich fragte Erich, woher das Konzept der blind endenden Kapillaren stammt, und es scheint seinen Ursprung in frühen Zeichnungen deutscher Physiologen zu haben. Tatsächlich habe ich selbst die blind endenden initialen Lymphgefäße in meinen schematischen Zeichnungen, z. B. hier , weitergeführt, ohne diesem Thema große Beachtung zu schenken. Zu meiner Verteidigung kann ich anführen, dass bei geringer Vergrößerung nur die größeren Sammelgefäße zu sehen sind und bei hoher Vergrößerung die geringe Schärfentiefe ein Problem darstellt. Tatsächlich kann die Schärfentiefe manchmal den Eindruck von blind endenden Gefäßen erwecken, während das Gefäß in Wirklichkeit vielleicht einfach nur eine Biegung macht. Allerdings habe ich auch überzeugende Bilder mit blind endenden Primärlymphgefäßen gesehen. Aus funktioneller Sicht: Welche Geometrie wäre die bessere Wahl? Ich vermute, die Natur ist gut darin, Strukturen zu optimieren … Natürlich haben viele von uns Molekularwissenschaftlern echte blind endende Lymphgefäße gesehen. Offensichtlich existieren solche blind endenden Lymphgefäßausläufer während der Entwicklung und in anderen Situationen lymphatischer Expansion (Wundheilung, VEGF-C-Anwendung). Oft betrachten wir Lymphgefäße auch an Stellen, an denen solche fingerartigen Strukturen de facto bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben (z. B. in den Zotten des Verdauungstrakts). Allerdings ist hier wahrscheinlich die konstant hohe Zufuhr von VEGF-C an der Aufrechterhaltung dieser ungewöhnlichen Strukturen beteiligt ( https://doi.org/10.15252/emmm.201505731 ). In meinem Vortrag ging ich auf den aktuellen Stand der therapeutischen Lymphangiogenese ein. Mithilfe von VEGF-C können wir das Wachstum neuer lymphatischer Strukturen induzieren, doch die derzeitige Gentherapie (Lymfactin) ist nur in der Lage, eine kurze VEGF-C-Freisetzung zu bewirken, da der Vektor (ein Adenovirus) vom Immunsystem rasch inaktiviert wird. Daher waren die klinischen Studien gut gewählt: Sie sollten die Integration von Lymphknotentransplantaten in das lokale Lymphnetzwerk ankurbeln. Angesichts dieser relativ engen Indikation ist die unternehmerische Entscheidung von Herantis Pharma, sich auf seine Pipeline im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen zu konzentrieren und die Entwicklung von Lymfactin einzustellen, jedoch sogar verständlich. Meiner Meinung nach bräuchten wir molekulare Stimulation, um bei den meisten Formen des menschlichen Lymphödems, die größtenteils chronisch sind, eine Wirkung zu erzielen. Eine schwache, verteilte Stimulation der Kontraktion der Lymphsammler müsste mit einem Netzwerk mit höherer Kapazität kombiniert werden. VEGF-C könnte hier Abhilfe schaffen, doch derzeit verfügen wir über keine Technologie, die einen solchen molekularen Anstoß über einen langen Zeitraum zuverlässig bereitstellen könnte, obwohl es viele Ideen gibt, wie man dies bewerkstelligen könnte. Die Ketoprofen-/Bestatin-Studien haben gezeigt, dass es einen großen Unterschied zwischen akutem und chronischem Lymphödem gibt. Das Lymphödem bei Mäusen, das überraschend effektiv mit Ketoprofen behandelt werden konnte, unterscheidet sich stark vom chronischen Lymphödem beim Menschen. Was wir auf jeden Fall brauchen, sind bessere Tiermodelle für das chronische Lymphödem. Interessanterweise ist das chronische Lymphödem ein häufiges Problem bei Pferden.Für diejenigen, die sich mit Pferden auskennen, scheint dies altbekannt zu sein, aber für mich war es neu: Bei Pferden und Menschen wird dieselbe konservative Standardbehandlung angewendet: die komplexe physikalische Entstauungstherapie. Ich war einfach überrascht, dass es genügend Pferdepatienten gibt, sodass sich einige Forscher und Praktiker auf die Behandlung von Lymphödemen bei Pferden spezialisiert haben: https://www.equicrown.de oder https://horsephysio.at/uber-uns.htmlFrom Aus wissenschaftlicher Sicht ähnelt diese Art von Ödem wahrscheinlich viel stärker dem menschlichen Lymphödem als alle uns bekannten Mausmodelle: Es handelt sich um ein großes Tier mit hohem hydrostatischem Druck in den Beinen, und es liegt eine chronische Erkrankung vor. Ich frage mich, was die molekularen Ursachen für das Lymphödem bei Pferden sind und ob dieses Problem durch Domestizierung/Züchtung verursacht wurde, d. h. ob Wildpferde/Zebras ebenfalls an Lymphödemen leiden? Ich würde mich sehr freuen, mit jemandem zu sprechen, der sich damit auskennt! Vielen Dank an Sonja Eham und Dr. Michael Oberlin für die zusätzlichen Informationen zum Lymphödem bei Pferden sowie an Sonja Eham und Dace Zanker für die tadellose Organisation. Ich glaube, ich sollte sofort damit beginnen, VEGF-C von Pferden zu klonen…

Auf der Suche nach einem Medikament gegen Lymphödeme

Wed, 11 Aug 2021 00:00:00 +0000

Vor mehr als 20 Jahren habe ich die VEGF-C-cDNA in einen Adenovirus-Shuttle-Vektor kloniert. Obwohl wir über die Vektoren für das AdEasy-System aus dem Labor von Bert Vogelstein verfügten, um Adenoviren selbst herzustellen, zogen wir es vor, mit dem Gentherapie-Experten Seppo Ylä-Herttuala , um das erste Adenovirus mit VEGF-C als Fracht (AdVEGF-C) herzustellen. Dieses und andere VEGF-C-exprimierende Adenoviren wurden von Seppo und uns in mehreren präklinischen Studien eingesetzt, um zu zeigen, dass VEGF-C erfolgreich zur Behandlung der zugrunde liegenden Ursache bestimmter Arten von Lymphödemen eingesetzt werden kann.Im Jahr 2018 begann Herantis Pharma mit klinischen Phase-1-Studien mit AdVEGF-C, das unter dem Namen Lymfactin vermarktet wurde. Nachdem die Phase-2-Studien von Eiger Biopharmaceuticals mit Bestatin keine Wirkung auf Lymphödeme gezeigt hatten, war Lymfactin das einzige Medikament in klinischen Studien, das auf Lymphödeme abzielte. In diesem Frühjahr gab Herantis bekannt, dass es die klinischen Studien mit Lymfactin einstellt einstellen werde, um sich auf seine Pipeline für Medikamente gegen neurodegenerative Erkrankungen ( CDNF ) zu konzentrieren. Zu dieser Enttäuschung kam noch die Nachricht hinzu, dass die Zuordnung der Patienten zur Phase-2-Studie nicht randomisiert erfolgt war und dass die Phase-2-Ergebnisse daher nicht aussagekräftig sind . Das sind schlechte Nachrichten für Lymphödem-Patienten, gerade jetzt, wo die Gentherapie insgesamt nach einer fast zwei Jahrzehnte langen Pause ein Comeback erlebt. Wie geht es nun weiter? Auch wenn sich zeigte, dass das niedermolekulare Medikament Bestatin die VEGFR-3-Expression und -Aktivierung erhöht , war es nie eine lymphangiogenfördernde Therapie. Die Mausversuche hatten eindeutig gezeigt, dass es lediglich die endogene lymphatische Reparatur unterstützt, die nach einer akuten Schädigung des Lymphsystems auf natürliche Weise einsetzt. Es wirkt gezielt zu hohen Leukotrien-B4-Spiegeln entgegen, die die Lymphangiogenese hemmen, trägt jedoch kein eigenes lymphangiogenes Signal in sich.Die Strategie, einen Hemmstoff zu hemmen, wurde auch in Mausstudien angewendet, die heute von Kataru et al. in „Science Signaling“ veröffentlicht wurden: Kataru et al. Kataru et al. nutzten eine genetische Modifikation lymphatischer Endothelzellen, um PTEN zu blockieren, einen intrazellulären Inhibitor der VEGFR-3-Signalübertragung. Die Ergebnisse sind überzeugend: Lymphangiogenese ohne die Nachteile, die unweigerlich mit einer Wachstumsfaktortherapie verbunden sind, wie beispielsweise zu hohe Wachstumsfaktorkonzentrationen am Verabreichungsort, die zu Gefäßundichtigkeiten und anderen unerwünschten Reaktionen führen können. Es gibt zwar niedermolekulare PTEN-Inhibitoren, diese sind jedoch ziemlich toxisch. Wenn eine einigermaßen ungiftige PTEN-hemmende Verbindung gefunden werden könnte, müsste man sie nur noch spezifisch an Lymphgefäßendothelzellen binden. Allerdings sind weder die Entdeckung noch die gezielte Verabreichung einfache Aufgaben, obwohl es genügend Ideen gibt, die verfolgt werden könnten, sofern die Finanzierung gesichert wäre. Lesen Sie mehr zu diesem Thema in unserem Meinungsbeitrag über die Suche nach einem Medikament gegen Lymphödeme in „Science Signaling“: doi-Link , E-Print-Link für diejenigen, die keinen Zugriff auf den Volltext haben.

Von MDPI im Peer-Review-Verfahren begutachtet

Wed, 24 Feb 2021 00:00:00 +0000

Endlich wurde unser neuester Übersichtsartikel in der Fachzeitschrift Biology veröffentlicht. Meiner Meinung nach ist der Titel zu lang: Proteolytische Spaltungen in der VEGF-Familie: Entstehung von Diversität unter angiogenen VEGFs, die für die Aktivierung lymphangiogener VEGFs unerlässlich ist . Darüber hinaus enthält der Titel eine Abkürzung: VEGF.Den meisten Verlagen geht es nur ums GeldDies ist das erste Mal, dass wir bei MDPI veröffentlicht haben. Obwohl die Kritik an MDPI nach der Entlastung im Jahr 2015 von der Beall’s List nicht vollständig verstummt ist, konzentriert sich die Kritik mittlerweile hauptsächlich auf den Vorwurf, dass es MDPI um Geld und nicht um Qualität geht. Allerdings geht es den meisten Verlagen um Geld. Insbesondere die börsennotierten Verlage sind gesetzlich dazu gezwungen, auf Gewinn aus zu sein: Elsevier, John Wiley & Sons usw. Und viele andere wie Springer Nature versuchen verzweifelt, ebenfalls in den Kreis der börsennotierten Unternehmen aufgenommen zu werden. Wir als Wissenschaftler könnten uns wahrscheinlich ein wenig von dieser Einstellung abschauen, da wir von Natur aus schlecht darin sind, Geld zu verdienen (wir können Wissen generieren, aber keine Einnahmen).Bedenken hinsichtlich der Qualität der BegutachtungZudem wurde der Begutachtungsprozess von MDPI als nicht sehr streng kritisiert. Wie waren unsere Erfahrungen? Unser Artikel wurde offenbar von vier Gutachtern geprüft, und die Kommentare der Gutachter können Sie hier nachlesen: https://www.mdpi.com/2079-7737/10/2/167/review_report .**Wie haben wir die Qualität des Feedbacks der Gutachter empfunden?**Drei der vier Gutachter gaben echtes Feedback. Gutachter 3 könnte – was die Sache angeht – durch Grammarly.com oder die Rechtschreibprüfung von Microsoft Word ersetzt werden. Gutachter 2 konzentriert sich ebenfalls fast ausschließlich auf Stil und Darstellung. Verstehen Sie mich nicht falsch: Ein guter Stil und eine gute Darstellung sind sehr wichtig! Aber lassen Sie uns zunächst einmal die wissenschaftlichen Inhalte richtigstellen! Die beiden übrigen Gutachter waren offenbar nicht besonders vertraut mit dem Forschungsthema Gefäßbiologie. Das deckt sich mit meiner eigenen Erfahrung, dass ich oft Anfragen von MDPI-Zeitschriften erhalte, Artikel zu begutachten, die außerhalb meines Fachgebiets liegen oder diesem nur am Rande zuzuordnen sind (was ich sofort ablehne, da ich ohnehin schon zu viele Artikel zu begutachten habe).Man könnte zugunsten von MDPI argumentieren, dass unser Manuskript bereits bei der ersten Einreichung recht gut war. Aber bitte: Wir haben das im Dezember in aller Eile zusammengeschustert, und ich weiß, dass es noch einige Fehler enthält (was uns schon wenige Minuten nach der Veröffentlichung des Artikels auffiel).Wir wollten ein Open Review ausprobieren, sind dabei aber gescheitertMir fällt auf, dass wir uns für ein Open Review entschieden hatten (d. h., nur Gutachter einzusetzen, die damit einverstanden waren, ihre Identität zusammen mit ihren Gutachten zu veröffentlichen). Allerdings hat keiner unserer Gutachter seine Identität preisgegeben. Wahrscheinlich gibt es irgendwo im Kleingedruckten einen Hinweis darauf, dass der Herausgeber diese Entscheidung außer Kraft setzen kann, wenn sich keine Gutachter finden, die bereit sind, ihre Anonymität aufzugeben. Bis zu einem gewissen Grad kann ich die Lage des Herausgebers nachvollziehen. Es ist ohnehin schon schwierig genug, gute Gutachter zu finden, denn – trotz vieler Versuche, dies zu ändern – wird das Begutachten von Manuskripten im aktuellen wissenschaftlichen System nicht honoriert. Ist es schnell? Meiner Meinung nach war einiges davon zu schnell Der Begutachtungsprozess verlief zügig. Die Überarbeitungen gingen sogar noch schneller. Und die Veröffentlichung erfolgte viel zu schnell. Ich war entsetzt, als ich sah, dass wir möglicherweise keine zweite Korrekturfahne erhalten würden. Die ersten Korrekturfahnen mussten umfassend überarbeitet werden, da sich durch das Layout die Platzierung der Abbildungen geändert hatte. Infolgedessen mussten fast alle Literaturangaben neu nummeriert werden. Zudem wurden bei der Erstellung der Korrekturfahnen einige Teile der Bildunterschriften fälschlicherweise als Fließtext interpretiert. Deshalb mussten wir während der Korrekturphase große Textabschnitte hin und her verschieben. Und wer schon einmal mit Word gearbeitet hat, weiß, dass das nichts ist, worüber man sich freuen kann. Zumindest stürzt MS Word nicht mehr ab, wie es früher der Fall war. Damals war das Drücken der Tastenkombination Strg-S nach jeder Minute der Bearbeitung vom Gehirn an das Rückenmark ausgelagert worden. Aber auch dieses Mal hat uns Word nicht enttäuscht und unerwünschte Formatierungsänderungen eingeführt, die sich unmöglich rückgängig machen ließen.Keiner von uns schaffte es, an diesem Montag auch nur einen Blick auf die zweiten Korrekturfahnen zu werfen, bevor der Artikel online ging; danach lief der Link zu den zweiten Korrekturfahnen ab. Wir haben jede Menge andere Dinge zu tun: Vorlesungen vorbereiten, an Fakultätssitzungen teilnehmen, uns um Studierende kümmern und – nicht zuletzt – betreiben wir gelegentlich auch gerne Forschung. Schnelle Veröffentlichung ist an sich keine Tugend. Aber sie hilft sicherlich dabei, die Kosten im Rahmen zu halten. Nach dem Spiel ist vor dem Spiel. Und dieses Mal handelt es sich nicht um eine Übersichtsarbeit, sondern um Originalforschung, und wir werden einen anderen Verlag wählen. Die Erfahrung war definitiv keine Katastrophe, aber ich sehe ganz klar, dass ein derart übermäßig rationalisierter Prozess bei weniger gewissenhaften Autoren hin und wieder schiefgehen kann. Und es gibt viele Beispiele (siehe den Wikipedia-Eintrag ).Für Interessierte hier der Link zur Übersetzung des norwegischen Artikels , in dem das Qualitätsproblem bei MDPI erörtert wird.**UPDATE (15.01.2022)*Nach dieser Erfahrung wurde eine wissenschaftliche Analyse der MDPI-Zeitschriften durchgeführt, bei der Selbstzitate, Zitationskartelle, Sonderausgaben, APC-Gebühren sowie Begutachtungs- und Annahmezeiten untersucht wurden: https://doi.org/10.1093/reseval/rvab020 . Ich bin erst mehr als ein halbes Jahr nach seiner Veröffentlichung auf diesen Artikel aufmerksam geworden. Die Kernaussage daraus lautet, dass sowohl MDPI als auch der Verlag OMICS International redaktionelle Praktiken anwenden, die unter den Begriff „predatory practices“ fallen. Gleichzeitig hat ihre Vorgehensweise „ein derart hohes Maß an Raffinesse erreicht, dass sie die formalen Kriterien, anhand derer zwischen räuberischen und seriösen Zeitschriften unterschieden wird, ganz oder teilweise erfüllen“. Die Autoren dieser Analyse verwenden den Begriff „nicht offensichtlich/versteckter räuberischer Verlag“. Gleichzeitig sind viele seriöse und angesehene Wissenschaftler in den Redaktionsbeiräten von MDPI-Zeitschriften tätig. Ich kenne persönlich einige davon. Wie immer ist die Wahrheit weder schwarz noch weiß, sondern liegt in einer Grauzone. Außerdem wurde dieser Artikel vom renommierten Verlag Oxford University Press veröffentlicht, was als Interessenkonflikt interpretiert werden könnte. *

Preprint und offene Begutachtung

Mon, 18 Jan 2021 00:00:00 +0000

Im Februar 2020 fragte mich Henry Kwok von der Universität Macau, ob ich einen Beitrag zu einer geplanten Sonderausgabe der Zeitschrift Biology leisten wolle. Er war Gastredakteur dieser Sonderausgabe zum Thema Proteasen – Von der Grundstruktur über die Funktion bis hin zum Wirkstoffdesign als gezielte Therapie. Das Thema entspricht genau dem, woran wir derzeit forschen: ob wir den lymphangiogenen Wachstumsfaktor VEGF-C über seine aktivierenden Proteasen gezielt beeinflussen können. Daher erklärte ich mich vorläufig bereit, einen Übersichtsartikel über die Aktivierung von VEGFs beizusteuern. Wir haben uns zum ersten Mal dafür entschieden, das Manuskript gleichzeitig als Preprint zur Verfügung zu stellen UND um eine offene Begutachtung zu bitten. Offene Begutachtung bedeutet, dass die Kommentare der Gutachter und unsere Erwiderung zusammen mit dem Artikel veröffentlicht werden, falls dieser angenommen wird.

In „Duodecim“ veröffentlichte Übersichtsarbeit: Das Lymphsystem und das Auge

Fri, 28 Aug 2020 00:00:00 +0000

Englisch ist mit Abstand die wichtigste Sprache in der Wissenschaft. Dennoch besteht manchmal die Notwendigkeit, andere Zielgruppen als akademische Forscher anzusprechen. In Finnland ist die zweiwöchentlich erscheinende Zeitschrift Duodecim wohl die medizinische Fachzeitschrift mit der größten Reichweite unter den medizinischen Fachkräften des Landes. Daher entstand die Idee für einen finnischsprachigen Übersichtsartikel. Aus drei verschiedenen Blickwinkeln (aus den Labors von Sirpa Loukovaara, Kaisa Lehti und Michael Jeltsch) betrachten wir die proliferative diabetische Retinopathie (PDR), eine Augenkomplikation, die sich bei Diabetespatienten über Jahrzehnte hinweg langsam entwickelt und nach wie vor eine der Hauptursachen für Erblindung ist. Die Behandlung der PDR ist oft weniger erfolgreich, als sie es potenziell sein könnte. Wichtig ist, dass wir auch Fortschritte in der PDR-Forschung vorstellen, aus denen sich neue Ideen ergeben könnten, wie die derzeitigen Behandlungsschemata verbessert werden können. Die ursprüngliche finnische Fassung des Übersichtsartikels ist soeben online gegangen: https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2020/16/duo15739 . Eine englische Übersetzung ist auf Zenodo verfügbar: https://doi.org/10.5281/zenodo.4005517 .

VEGF-C schützt die Blutbildung

Fri, 28 Aug 2020 00:00:00 +0000

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor C (VEGF-C) wurde ursprünglich als der wichtigste Wachstumsfaktor für das Lymphsystem beschrieben. Und es überrascht nicht, dass eine konstitutive Inaktivierung beider VEGF-C-Genallele bei Mäusen letal ist. Im Laufe der Jahre haben Forscher jedoch weitere Funktionen von VEGF-C entdeckt. Im Jahr 2016 wurde gezeigt, dass VEGF-C für die Bildung roter Blutkörperchen (Erythropoese) in der fetalen Leber notwendig ist. Während der Embryonalentwicklung verlagert sich der Ort der Bildung roter Blutkörperchen zweimal: Zunächst vom Dottersack in die Leber (beim Menschen zwischen dem 3. und 4. Monat) und dann, drei Monate später, von der Leber ins Knochenmark, wo er für den Rest des Lebens verbleibt. Vegfc erwies sich als essenziell für die Mobilisierung, Reifung und Entkernung primitiver Erythroblasten. Wurde Vegfc am Embryotag 7,5 (E7,5) ausgeschaltet, waren die Besiedlung der Leber durch erythro-myeloide Vorläuferzellen sowie die Expansion der Makrophagen und Erythrozyten gestört ( https://doi.org/10.1182/blood-2015-12-687970 ).Ein Teil, jedoch nicht der gesamte Effekt, war auf das VEGF-C zurückzuführen, das von den hämatopoetischen Zellen selbst produziert wurde, was nicht überraschend ist, da bekannt ist, dass mehrere Blutzellen VEGF-C produzieren oder enthalten (z. B. Makrophagen, Thrombozyten). In der Veröffentlichung aus dem Jahr 2016 schien die adulte Hämatopoese unbeeinträchtigt zu sein, wenn VEGF-C bei 8 Wochen alten Mäusen ausgeschaltet wurde. Auch wenn die Erythropoese durch eine mit Phenylhydrazin (PHZ) stimulierte Anämie hochreguliert wurde oder wenn die Hämatopoese im Knochenmark mit Fluorouracil (5-FU) unterbunden wurde, waren keine wesentlichen Veränderungen zu beobachten. In der neuen Veröffentlichung zeigen wir jedoch, dass VEGF-C sehr wohl eine wichtige Rolle bei der Erholung des Knochenmarks von Strahlenschäden spielt und dass es zudem in der Lage ist, das Knochenmark proaktiv zu schützen, wenn es vor dem Auftreten der Strahlenschäden verabreicht wird. Der Effekt war teilweise auf Knochenmark-Endothelzellen und LepR+-Stromazellen zurückzuführen, die bei Stimulation mit VEGF-C Faktoren produzierten, die die Regeneration hämatopoetischer Stammzellen begünstigten ( https://doi.org/10.1182/blood.2020005699 ). Die Wirkung auf LepR+-Zellen war jedoch wahrscheinlich indirekt, da diese keine Rezeptoren für VEGF-C exprimieren. In Anbetracht früherer Daten, die eine Expression von VEGFR-2 auf hämatopoetischen Stammzellen ( https://doi.org/10.1038/nature00821 ) sowie von aviarem VEGFR-2 und -3 während der entwicklungsbedingten endothelialen/hämatopoetischen Differenzierung belegen ( https://www.pnas.org/content/94/10/5141 und http://dev.biologists.org/content/125/4/743 ) gezeigt wurde, kann meiner Meinung nach auch eine direkte Wirkung von VEGF-C nicht ausgeschlossen werden, obwohl diese nicht untersucht wurde.

Dr. Sawan K. Jha: Mechanismus der VEGF-C-Aktivierung […]

Mon, 01 Jun 2020 00:00:00 +0000

Mein erster Doktorand hat seine Dissertation zum Thema Mechanismus der VEGF-C-Aktivierung und deren Auswirkungen auf das Wachstum und die Regeneration des Lymphsystems erfolgreich verteidigt. Aufgrund der COVID-19-Situation haben wir die Veranstaltung virtuell organisiert und die Videokonferenzsoftware Zoom genutzt. Als Opponent fungierte Prof. Jonathan Sleeman von der Universität Heidelberg. Sowohl der Doktorand als auch der Opponent haben hervorragende Arbeit geleistet, und die Diskussion brachte mehrere neue Richtungen für die zukünftige Forschung ans Licht, an die ich zuvor noch nicht gedacht hatte. VEGF-C ist ein kniffliges Protein, und ich bin mir sicher, dass es für den fleißigen Forscher noch einige Überraschungen bereithält. Leider gab es keinen Empfang, kein Abendessen und keine karonkka (Abschlussfeier nach dem Abendessen), aber wir planen, später in diesem Jahr eine Feier zu veranstalten, sobald die COVID-19-Situation es zulässt!

Das Lymphsystem und das Auge

Wed, 12 Feb 2020 00:00:00 +0000

Unser gemeinsamer Übersichtsartikel über das Lymphsystem des Auges wurde von Duodecim zur Veröffentlichung angenommen. Neben einem Überblick über den aktuellen Wissensstand zum Lymphsystem des Auges konzentriert sich der Artikel auf die proliferative diabetische Retinopathie (PDR). Die PDR ist das fortgeschrittene Stadium der diabetischen Retinopathie, einer der sich langsam entwickelnden Komplikationen des Diabetes, die zur Erblindung führen kann. Seit langem ist bekannt, dass eine Schädigung der Blutgefäße in der Netzhaut ein zentrales Ereignis bei der Entstehung der Erkrankung ist. Die antiangiogene Therapie, die auf den wichtigsten angiogenen Wachstumsfaktor VEGF-A abzielt, ist ein Eckpfeiler der Behandlung. Die jüngste Entdeckung lymphatischer Gefäße bei dieser Erkrankung deutet jedoch darauf hin, dass es hilfreich sein könnte, auch die lymphatischen Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D ins Visier zu nehmen. Dies ist mein erster Beitrag zu einem Artikel, der auf Finnisch verfasst wurde. Zwar habe ich einige Sätze sogar selbst auf Finnisch verfasst, doch mein großer Dank gilt Ani und Timo, die die Fehler herausgesucht haben. Meine wichtigste Erkenntnis für ähnliche zukünftige Projekte (d. h. das Schreiben in einem Team, in dem wichtige Mitglieder die Zielsprache nicht sehr gut beherrschen) ist jedoch, dass man zunächst alles auf Englisch verfassen und anschließend in die Zielsprache übersetzen lassen sollte. Was gängige Sprachen angeht, ist DeepL das beste Tool für die automatisierte Übersetzung wissenschaftlicher Artikel. Allerdings beherrscht DeepL kein Finnisch, und die Einbindung der finnischen Sprache steht sicherlich nicht ganz oben auf der Prioritätenliste der Entwickler…

Lymphologie 2019

Sat, 12 Oct 2019 00:00:00 +0000

Vor einer Woche war ich in Deutschland, um an der Tagung Lymphologie 2019 teilzunehmen, die in Bad Krozingen bei Freiburg stattfand.Die Tagung wird alle zwei Jahre gemeinsam von der DGL ( Deutsche Gesellschaft für Lymphologie ) und der GDL ( Gesellschaft Deutschsprachiger Lymphologen ). Die Tagung ist insgesamt sehr praxisnah und klinisch ausgerichtet, mit vielen Workshops und praktischen Ratschlägen. Daher ist sie für Praktiker, die Deutsch verstehen, sehr zu empfehlen. Es gibt jedoch auch einen „Grundlagenwissenschafts“-Track, und den Organisatoren gelingt es immer wieder, einige namhafte Wissenschaftler für diesen Track zu gewinnen (siehe hier: https://www.lymphologie-kongress.de/programm/samstag-03-10-15/) . Bemerkenswert ist, dass die Vorträge auf Deutsch gehalten werden, was die Rekrutierung nicht gerade erleichtert. Lymphologen in Deutschland spielen mit ihren einzigartig spezialisierten Experten und Einrichtungen ( Földiklinik ) weiterhin eine führende Rolle bei der Behandlung von Lymphödemen (und seit kurzem auch von Lipödemen), doch auch in Deutschland ist Englisch zur Sprache der biomedizinischen Forschung geworden. Dennoch besteht nach wie vor Bedarf an der Verbreitung von Forschungsergebnissen in deutscher Sprache, weshalb ich gelegentlich Beiträge für die deutschsprachige Fachzeitschrift „Lymphologie in Forschung und Praxis“ verfasse

ISK 2019

Thu, 10 Oct 2019 00:00:00 +0000

Das Internationale Symposium über Kallikreine und kallikreinverwandte Peptidasen (ISK) fand vom 25. bis 27. September in Prag statt. Da ich nicht aus dem Kallikrein-Bereich komme, habe ich viel gelernt. Mir war beispielsweise nicht bewusst, dass KLK4 Plasminogen aktivieren kann (eine Tatsache, die möglicherweise einige unserer früheren, widersprüchlichen Ergebnisse erklärt, bei denen KLK4 in Zellkulturen gelegentlich VEGF-C schwach zu aktivieren schien). Es überraschte nicht, dass viele Teilnehmer an unseren Erkenntnissen interessiert waren, wonach KLK3/PSA die Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D aktivieren können, die beide an der Krebsprogression, insbesondere an der Metastasierung, beteiligt sind. Sie bestätigten, dass es noch nicht sehr viele Forschungsarbeiten zu den Auswirkungen von KLK3/PSA-Mutationen auf die menschliche Fruchtbarkeit gibt, aber ich bin mir sicher, dass sich jemand damit befassen wird. Auch wenn es als prestigeträchtiger gilt, einen Vortrag zu halten, als ein Poster zu präsentieren, muss ich das noch einmal überdenken und werde beim nächsten Mal vielleicht ein Poster präsentieren. Was mir am besten gefallen würde: einen Vortrag halten UND ein Poster präsentieren. Warum bieten so wenige Konferenzen diese Möglichkeit an? Wie tief kann man in ein Thema einsteigen, wenn man nur 15 Minuten auf der Bühne hat? Hat sich die Aufmerksamkeitsspanne der Konferenzteilnehmer in den letzten Jahrzehnten aufgrund von Facebook, YouTube und Instagram wirklich verringert? Vielleicht: https://www.telegraph.co.uk/science/2016/03/12/humans-have-shorter-attention-span-than-goldfish-thanks-to-smart/The Die Atmosphäre auf der Konferenz war wirklich freundlich und kooperativ, vielleicht auch aufgrund der relativ geringen Teilnehmerzahl. Sollten wir unseren Ausflug in das KLK-Feld tatsächlich ausweiten, kann ich mich an viele Experten wenden, die mir helfen können. Ich habe auch einige Forscher der Karls-Universität Prag kennengelernt, die sich mit Lymphforschung beschäftigen, und es sieht so aus, als könnten wir uns mit unseren spezifischen experimentellen Möglichkeiten gegenseitig unterstützen. Alles in allem eine sehr erfolgreiche Reise. Abgesehen vom Rückflug mit der Lufthansa, der in Frankfurt so spät zum Umsteigen ankam, dass ich es nicht geschafft habe, dort auf dem Rückweg noch einzukaufen, wie ich es ursprünglich geplant hatte (viele Geschäfte in Deutschland schließen bereits um 17 Uhr).

Neuverwendung des Wachstumsfaktors VEGF-C

Sat, 22 Jun 2019 00:00:00 +0000

In einem eLIFE-Digest wird unsere aktuelle Veröffentlichung zu VEGF-C vorgestellt ( https://elifesciences.org/digests/44478/re-purposing-the-growth-factor-vegf-c ). Auch wenn sich unsere Forschung nicht eingehend mit der Funktion von VEGF-C während der Fortpflanzung befasste, geben die Kommentare der Gutachter und unsere Antworten (unter der Überschrift „Antwort des Autors“) mehr Einblick als die Veröffentlichung selbst. Wir haben die Daten zur Spermienmotilität nicht in das Manuskript aufgenommen. Obwohl deren Ausmaß manchmal beeindruckend war, konnten wir nicht immer eine erhöhte Spermienmotilität als Reaktion auf aktives VEGF-C messen. Wie allgemein bekannt ist, weist Sperma als biologische Probe stark schwankende Konsistenz und Qualität auf. Interessanterweise liefert ein vor zwei Jahren in eLIFE veröffentlichter Artikel zusätzliche Einblicke in das, womit wir es möglicherweise zu tun haben: Das Risiko der Spermienkonkurrenz führt zu schnellen Anpassungen des Ejakulats, vermittelt durch die Samenflüssigkeit . Dieser Artikel zeigt, dass die Schwimmgeschwindigkeit von Spermien von den Männchen je nach sozialer Situation (Anwesenheit eines Weibchens oder eines männlichen Konkurrenten) rasch reguliert wird. Meiner Meinung nach scheinen solche Faktoren bei der Arbeit mit menschlichen Proben fast unmöglich zu kontrollieren zu sein…Allerdings bezieht sich der Titel mehrdeutig auch auf Krebs. Auf der Grundlage unserer Daten vermuten wir, dass VEGF-C von seiner lymphangiogenen Funktion auf eine angiogene und darüber hinaus auf eine metastasenfördernde Rolle umfunktioniert werden kann.

Lymphologische (Grundlagen-)Forschung: wie funktioniert das?

Wed, 29 May 2019 00:00:00 +0000

Vortrag für den 43. Jahreskongress der Deutschen Desellschaft für Lymphologie

PD Dr. Michael Jeltsch Universität Helsinki & Wihuri-Forschungsinstitut Haartmaninkatu 8 FIN-00290 Helsinki, Finnland michael@jeltsch.org

KLK3/PSA und Cathepsin D aktivieren VEGF-C und VEGF-D

Sat, 18 May 2019 00:00:00 +0000

Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist – zumindest unter älteren Männern – als Marker für Prostatakrebs bekannt, doch nur wenige Menschen kennen seine physiologische Funktion: Spermien sind im frischen Ejakulat eingeschlossen, das eine geleeartige Konsistenz aufweist. Um die Spermien freizusetzen, muss das Ejakulat verflüssigt werden, und genau diese Verflüssigung ist die Aufgabe des PSA. Für viele Menschen überraschend ist auch die Tatsache, dass Wissenschaftler noch immer nicht wissen, warum hohe PSA-Werte mit Prostatakrebs in Verbindung stehen. In unserer neuesten Studie, die gestern in eLIFE veröffentlicht wurde , haben wir einen großen Schritt vorangemacht, um die Rolle von PSA sowohl in der Fortpflanzungs- als auch in der Krebsbiologie zu verstehen.Es scheint, dass PSA (auch bekannt als Kallikrein-verwandte Peptidase 3 – KLK3) und ein weiteres Enzym namens Cathepsin D zwei Wachstumsfaktoren aktivieren können, die mit dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung gebracht werden: VEGF-C und VEGF-D . Diese Wachstumsfaktoren tragen wahrscheinlich zur Tumorangiogenese und zur Tumorlymphangiogenese bei. Durch die Induktion der Angiogenese – also des Wachstums von Blutgefäßen – sichert sich der Tumor seine eigene Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff. Eine solche Blutversorgung ist notwendig, damit ein Tumor über eine Größe von wenigen Millimetern hinauswachsen kann. Ebenso findet eine Tumor-Lymphangiogenese statt, wenn der Tumor das Wachstum von Lymphgefäßen induziert, und sie ist eng mit der lymphatischen Ausbreitung (Metastasierung) des Tumors verbunden.Sowohl VEGF-C als auch VEGF-D werden als inaktive Vorläufer (pro-VEGF-C, pro-VEGF-D) gebildet und müssen aktiviert werden, um das Wachstum von Blut- oder Lymphgefäßen anzuregen. Mit ADAMTS3 haben wir 2014 das Enzym identifiziert, das VEGF-C während der Embryonalentwicklung – die ebenfalls das Gefäßwachstum erfordert – aktiviert ( Jeltsch et al. ). Es blieb jedoch unklar, ob dasselbe Enzym auch für das pathologische Gefäßwachstum verantwortlich ist. Nun scheint es wahrscheinlich, dass beim pathologischen Gefäßwachstum andere Enzyme zum Einsatz kommen, wobei PSA und Cathepsin D zu den Hauptverdächtigen geworden sind. In unseren nächsten Experimenten werden wir untersuchen, ob wir das Krebswachstum verlangsamen oder stoppen können, indem wir diese Enzyme blockieren.

1000+ Zitate

Wed, 15 May 2019 00:00:00 +0000

Die erste meiner Veröffentlichungen, die die 1000-Zitate-Marke knackte, war Gerhardt et al. 2003 . Mit dem „Tip-Cell-Konzept“ setzte sie ein Paradigma für die vaskuläre Biologie: Nicht alle Endothelzellen sind gleich, und die Tip-Zelle ist eine spezialisierte Zelle, die die Spitze des angiogenen Sprosses markiert. Mein Beitrag war jedoch begrenzt (Nummer 7 von 11 Autoren): Ich stellte den Großteil der für die Studie benötigten Proteine her. In diesem Frühjahr überschritt Jeltsch et al. 1997 erstmals die Marke von 1000 Zitaten. Die Arbeit beschreibt eine Maus, die VEGF-C in der Haut überexprimiert. Es handelte sich um den ersten Wachstumsfaktor, der sich nachweislich in vivo lymphangiogen verhält. Auch wenn dieses Paper kein neues Paradigma begründet, markiert es doch den Beginn des molekularen Zeitalters in der Lymphforschung . Wie viel Prozent der Artikel erreichen mehr als 1000 Zitate? Das ist je nach Fachgebiet unterschiedlich, aber laut https://en.wikipedia.org/wiki/Citation_impact liegt der Durchschnitt bei weniger als 1 von 4000. Im Vergleich dazu erhält ein durchschnittlicher Artikel 7,8 Zitate. Und selbst dieser Durchschnitt wird stark von einigen wenigen hochzitierten Artikeln beeinflusst ( ähnlich wie beim Impact-Faktor ). Der Median für die Anzahl der Zitate beträgt 4, was bedeutet, dass die Hälfte aller Artikel weniger als 4 Zitate aufweist (siehe hier ).

Rückmeldung zur Organisation des Internationalen Treffens zur Gefäßbiologie 2018

Wed, 20 Jun 2018 00:00:00 +0000

Als Mitglied des lokalen Organisationskomitees für die IVBM 2018 habe ich die Konferenzteilnehmer um direktes Feedback gebeten. Ich habe viel Lob erhalten, das ich hier nicht noch einmal wiederholen möchte. Falls wir jemals wieder eine große internationale Konferenz organisieren sollten, sind hier die Punkte, die wir beim nächsten Mal anders machen sollten. Vielleicht kann diese Liste auch anderen helfen, die zum ersten Mal große, internationale Konferenzen organisieren. Falls diese Liste den Eindruck erweckt, die Konferenz sei schlecht organisiert gewesen, irren Sie sich! Alle wichtigen Abläufe funktionierten reibungslos, und einige der unten aufgeführten Probleme wurden gelöst, bevor es den Teilnehmern überhaupt auffiel. Dennoch gibt es bei den Details immer Raum für Verbesserungen! Und – wie immer – lagen einige der Probleme außerhalb unserer Kontrolle, da wir einen Teil der Arbeit ausgelagert hatten, insbesondere an Confedent International . Und manche Entscheidungen waren ein Kompromiss zwischen dem Optimalen und dem, was das Konferenzbudget zuließ. Ich möchte euch auch dazu ermutigen, mich zu kontaktieren, wenn ihr dieser Liste etwas hinzufügen möchtet; das könnte die Situation in Zukunft verbessern!

Kurzer Überblick über wichtige Moleküle bei der Entwicklung, Funktion und Identifizierung des Lymphsystems

Fri, 08 Jun 2018 00:00:00 +0000

Erich Brenner fragte uns vor über einem Jahr, ob wir einen Beitrag für die Sonderausgabe über menschliche Lymphgefäße beitragen könnten, die er für die Annals of Anatomy herausgab. Wir waren uns einig, dass wir vielleicht einen Mini-Übersichtsartikel beisteuern könnten. Anfangs zögerte ich noch, da die Annals of Anatomy an sich keine Open-Access-Zeitschrift ist. Unsere Universität hat jedoch inzwischen begonnen, die Artikelbearbeitungsgebühren (APCs) für mehrere Verlage (darunter auch den größten wissenschaftlichen Verlag der Welt – Elsevier ), um Artikel im Open-Access-Modus zugänglich zu machen. Somit kann jeder den Artikel nicht nur bereits jetzt lesen, sondern ihn auch teilen, kopieren und weiterverbreiten, remixen, umgestalten und für jeden beliebigen Zweck darauf aufbauen, sogar für kommerzielle Zwecke, solange wir – die ursprünglichen Autoren – als Urheber genannt werden.Die Zielgruppe ist nicht die Lymphforschung, sondern Laien, die eine erste, sehr kurze Einführung in die Moleküle benötigen, die für die Molekularbiologie des Lymphsystems von zentraler Bedeutung sind. Die Auswahl ist eindeutig durch unseren eigenen Forschungshintergrund geprägt. Bitte schreibt uns eine wütende E-Mail, falls wir euer Lieblingsprotein nicht berücksichtigt haben! Wenn ihr uns davon überzeugen könnt, dass euer Lieblingsprotein für die Entwicklung oder Funktion des Lymphsystems von zentraler Bedeutung ist, werden wir es in unseren nächsten Übersichtsartikel aufnehmen!

IVBM 2018 & 2020 (Poster, Vortrag und virtueller Posterrundgang)

Wed, 06 Jun 2018 00:00:00 +0000

IVBM 2018 Die International Vascular Biology Conference 2018 in der Finlandia-Halle in Helsinki war bisher ein großer Erfolg. Wir haben von den Teilnehmern viel positives Feedback zur Organisation erhalten. Auch mein Vortrag („Everything You Always Wanted to Know About the Proteolytic Processing of VEGF-C“) und mein Poster fanden große Beachtung. Unten finden Sie das Poster als PDF-Download.IVBM 2020Die IVBM 2020 in Seoul, Südkorea, fand komplett online statt. Leider sind einige Vorträge nur für eine sehr kurze Zeit (einen Tag) verfügbar, und ich habe bereits einige davon verpasst. Eine Präsenzkonferenz hat den Vorteil, dass man sich voll und ganz auf die Veranstaltung konzentrieren kann. Eine Online-Veranstaltung muss mit vielen anderen Dingen konkurrieren, die um die Aufmerksamkeit des Teilnehmers buhlen.

VEGF-C-Übersichtsartikel in „Frontiers in Bioengineering and Biotechnology“

Mon, 12 Feb 2018 00:00:00 +0000

Die Herausgeber von „Frontiers in Bioengineering and Biotechnology“, Sektion „Tissue Engineering and Regenerative Medicine“ (Andrea Banfi, Wolfgang Holnthoner, Mikaël M. Martino und Seppo Ylä-Herttuala), haben uns gebeten, einen Beitrag zum Forschungsthema „Vaskularisierung für die regenerative Medizin“ zu verfassen. Wir haben einen kurzen Übersichtsartikel über VEGF-C verfasst, der sich speziell mit der Molekularbiologie von VEGF-C im Zusammenhang mit der regenerativen Medizin befasst, d. h. mit dem (Wieder-)Wachstum von Lymphgefäßen in vitro oder in vivo. Du kannst den Artikel direkt beim Verlag unter https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2018.00007/full oder hier abrufen. UPDATE (1. April 2023): Die Frage, ob Frontiers Media ein „Predatory Publisher“ ist, kam uns nicht einmal in den Sinn, als wir gebeten wurden, einen Übersichtsartikel beizusteuern. Ich kenne die Gastredakteure dieses Forschungsthemas und kann mich für ihre wissenschaftliche Integrität verbürgen. Allerdings ist die Zeitschrift kürzlich auf der Liste der „Predatory Journals“ gelandet ( https://predatoryreports.org/news/f/list-of-all-frontiers-media-predatory-journals ), und die Probleme werden hier ausführlich erörtert. Unsere Rezension hat inzwischen folgende Zahlen erreicht:

20. Internationales Treffen zur Gefäßbiologie in Helsinki, Finnland

Mon, 27 Nov 2017 00:00:00 +0000

Das 20. Internationale Treffen für Gefäßbiologie 2018 (IVBM2018) findet vom 3. bis 7. Juni in Helsinki, Finnland, statt. Die Anmeldung ist bereits möglich ( https://b3p.it.helsinki.fi/IVBM/ ) und ich hoffe, wir sehen uns im Juni in Helsinki! Ich lebe bereits seit etwa 20 Jahren hier in Helsinki, daher könnt ihr mich gerne alles Mögliche fragen! Wenn ich eine Frage nicht beantworten kann, weiß ich zumindest, wer die Antwort kennt.

Lymphologie 2017

Wed, 01 Nov 2017 00:00:00 +0000

Auf dem Lymphologica 2017 (Lymphologie 2017) Kongress in Bad Soden (5.-7. Oktober) habe ich einen einführenden Vortrag gehalten über die Molekularbiologie des VEGF-C-Wachstumsfaktors, und wie Mutationen in Genen der VEGF-C/VEGF-Rezeptor-3-Signaltransduktionsachse erbliche Lymphödeme hervorrufen oder zu ihrer Entstehung beitragen können. Hauptsächlich wollte ich mit dem Vortag praktizierende Lymphologen erreichen (ich weiss nicht, ob mir das gelungen ist). Die Zeitschrift Vasomed hat einen kurzen, auf diesem Vortrag beruhenden Mini-Übersichtsartikel veröffentlicht, der hier online frei zugänglich war, aber mittlerweile verschwunden ist. Du kannst ihn und die Präsentation aber immer noch über die Download-Links unten herunterladen.

Was man über VEGF-C in der Lymphologie wissen sollte

Fri, 05 May 2017 00:00:00 +0000

Was man über VEGF-C in der Lymphologie wissen sollte

PD Dr. Michael Jeltsch, Universität Helsinki & Wihuri-Forschungsinstitut, Finnland, michael@jeltsch.org

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor C (VEGF-C) ist für die Entwicklung und das Wachstum des Lymphgefäßsystems unerlässlich. Zusammen mit VEGF-D bildet er die lymphatische Untergruppe innerhalb der VEGF-Familie der Wachstumsfaktoren, deren andere Mitglieder (PlGF, VEGF/VEGF-A, VEGF-B) in erster Linie für das Wachstum und die Funktion von Blutgefäßen verantwortlich sind. VEGF-C wurde als Ligand des Tyrosinkinase-Rezeptors VEGFR-3 entdeckt (1), und seine spezifische Wirkung auf Lymphgefäße wurde erstmals 1997 beschrieben (2,3). Etwa ein Drittel der Fälle von hereditärem Lymphödem beim Menschen resultiert aus Mutationen in Genen, die an der VEGF-C-Signalübertragung beteiligt sind (4). Das vollständige Fehlen von VEGF-C führt zum Tod während der Embryogenese (5). Wahrscheinlich aus diesem Grund sind klinische Fälle von erblich bedingtem Lymphödem durch eine teilweise Inaktivierung der Signaltransduktion gekennzeichnet. VEGFR-3 (6) ist in den meisten Fällen betroffen, doch werden Mutationen im Zusammenhang mit dem erblich bedingten Lymphödem für alle im Folgenden beschriebenen Komponenten der VEGF-C-Signaltransduktion beschrieben oder vermutet. z.T. im Rahmen einer multifaktoriellen Vererbung.

Eine sehr kurze Geschichte der antiangiogenen Tumortherapie

Mon, 24 Apr 2017 00:00:00 +0000

Ich habe das Thema der antiangiogenen Tumorbehandlung im Rahmen der Cancerbio Summer School (CBSS) 2017 behandelt. Als Übersichtsartikel habe ich Folgendes empfohlen: Weis SM, Cheresh DA. Tumorangiogenese: molekulare Signalwege und therapeutische Ziele. 2011. Nature Medicine 17:1359–70. http://www.nature.com/nm/journal/v17/n11/pdf/nm.2537.pdf

Meilensteine der Angiogenese-Forschung

Thu, 09 Mar 2017 00:00:00 +0000

Die Zeitschrift Nature zählt unsere Science-Publication von 1997 zu den Meilensteinen der Angiogenese-Forschung: *“A paper establishing the role of VEGF-C and VEGF-R3 signaling in lymphangiogenesis. A new field is born.” [“Diese Studie etabliert die Funktion von VEGF-C und VEGFR-3 in der Lymphangiogenese und damit eine neues Forschungsgebiet.”]*Die Zusammenstellung der Meilenstein-Publikationen der Angiogenese-Forschung der letzten 80 Jahre ( http://www.nature.com/focus/angiogenesis/classics/vegf.html ) ist aus dem Jahre 2003 und wurde leider bisher nicht mit den neusten bahnbrechenden Studien ergänzt. Auf jeden Fall sind die meisten dieser 86 Publikationen obligatorische Lektüre für alle Doktoranten, deren Promotion irgendwas mit Angiogenese zu tun hat.

Wissenschaft gut, Kaffee schlecht

Thu, 26 Jan 2017 00:00:00 +0000

Letzte Woche habe ich an der Gordon Research Conference zur vaskulären Zellbiologie in Ventura (Kalifornien) teilgenommen. Meine beiden vorherigen Gordon-Konferenzen (2001 in Rhode Island, 2014 in Lucca/Italien) waren hervorragend, und auch diese hat mich nicht enttäuscht.Obwohl viele europäische Forscher vertreten waren (19 %), stammten 69 % der Teilnehmer aus den USA (Asien 6 %, übrige Amerika 5 %). Dies spiegelt wahrscheinlich gut wider, wo die Spitzenforschung in der Gefäßbiologie stattfindet. Da frage ich mich doch, warum der Kaffee in den USA so schlecht ist (meine Vorurteile haben sich wieder einmal bestätigt). Das lässt sich nicht mit einem Mangel an wissenschaftlicher Expertise erklären. Gordon-Konferenzen dienen dem Austausch unveröffentlichter Daten, daher schreibe ich nichts über die wissenschaftlichen Inhalte. Eine Ausnahme: Es gibt klinische Studien zur Behandlung von Lymphödemen mit Leukotrien-B4-Hemmern ), aber dies ist bereits allgemein bekannt, und die Mausstudien sind größtenteils veröffentlicht ( http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0008380) . Es sind also keine Geheimnisse durchgesickert … Ich selbst habe ein Poster zur weiteren CCBE1-Geschichte präsentiert, das derzeit begutachtet wird, sowie einige vorläufige Daten zu weiteren VEGF-C-aktivierenden Enzymen.Natürlich war der Ausgang der Präsidentschaftswahlen ein beliebtes Thema bei den Gesprächen während des Mittag- und Abendessens, insbesondere im Zusammenhang mit der Forschungsfinanzierung und der Wissenschaftspolitik. Die Meinungen reichten von „Wir haben keine Ahnung, was uns erwartet“ bis hin zu „Fürchtet euch. Habt große Angst.“ Ich persönlich habe etwa acht Stunden der Trump-Präsidentschaft genossen, da mein Rückflug von Los Angeles nach München letzten Freitag um Viertel nach fünf Uhr nachmittags startete. An den freien Nachmittagen habe ich versucht, das in Amerika exklusive Taurus-Pokémon für meine Tochter Milena zu fangen. Leider gab es am Konferenzort so gut wie keine PokéStops, weshalb mir ständig die Pokébälle ausgingen. Insider erzählten mir, dass der Strand von Santa Monica der ideale Ort sei, um Pokémon zu fangen. Eigentlich hatte ich vor, am Freitagmorgen dorthin zu fahren, aber es regnete in Strömen, und so versuchte ich mein Glück am Flughafen und schaffte es schließlich etwa eine Stunde vor Abflug, ein Tauros zu fangen – und noch eines, kurz bevor ich ins Flugzeug stieg. Alles in allem also eine sehr erfolgreiche Konferenzreise!

RPU-Seminar 2016

Fri, 24 Jun 2016 00:00:00 +0000

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Zentrifugale und zentripetale Entwicklung des embryonalen Lymphsystems

Tue, 19 Jan 2016 00:00:00 +0000

Seit Beginn des letzten Jahrhunderts streiten sich Forscher über den embryonalen Ursprung des Lymphsystems. Einige behaupteten, es sei in seiner Gesamtheit eine Auswachsung aus Blutgefäßen (die sogenannte zentrifugale Hypothese, deren frühe Vertreter Florence Sabin und Louis-Antoine Ranvier waren; dieser Wachstumsmechanismus wird als „Lymphangiogenese“ bezeichnet). Andere vertraten die Ansicht, dass sich die Lymphgefäße neu aus Vorläuferzellen im Mesenchym bilden (sogenannte zentripetale Hypothese, deren frühe Vertreter George Huntington und Charles McClure waren; dieser Mechanismus wird als „Lymphvaskulogenese“ bezeichnet). Diese Kontroverse dauert bereits seit mehr als einem Jahrhundert an, und mehrere in den letzten Jahren veröffentlichte Studien zeigen, dass die Wahrheit irgendwo zwischen beiden Ansichten liegt. Eine solche Synthese war bereits 1932 von van der Jagt vorgeschlagen worden. Kenny Mattonet und ich haben einen kurzen Überblick zu diesem Thema verfasst, den Sie in der englische Version oder das deutsche Original lesen.

Die diesjährigen Nobelpreise

Mon, 12 Oct 2015 00:00:00 +0000

Drei der diesjährigen Nobelpreise wurden für Themen verliehen, mit denen wir uns beschäftigen: Den Medizinpreis teilten sich Youyou Tu sowie William Campbell und Satoshi Ōmura. Campbell und Ōmura erhielten ihren Anteil für die Entwicklung eines Antiparasitika, das gegen Fadenwürmer (Nematoden) wirksam ist, die die Ursache für Flussblindheit, lymphatische Filariose und einige andere Krankheiten sind. Nematoden, die Lymphatische Filariose verursachen (wie Brugia malayi), leben im Lymphsystem. Viele Nematoden exprimieren zwar ein VEGF-C-ähnliches Molekül, doch die Funktion dieses parasitären VEGF-C für den Lebenszyklus der Nematoden wurde bislang noch nie untersucht.Den Chemie-Nobelpreis teilten sich Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar für ihre mechanistischen Untersuchungen zur DNA-Reparatur geteilt. Wir experimentieren derzeit mit solchen Mechanismen, insbesondere mit der Cytidin-Desaminierung, die wir nutzen, um Mutationen nach Bedarf zu erzeugen. Wenn Cytidin in Uracil umgewandelt wird (was spontan oder enzymvermittelt geschehen kann), entfernt das Enzym Uracil-DNA-Glykosylase (UNG) die Uracil-Base. Anschließend spaltet ein weiteres Enzym (Apurin-Apurimidin-Endonuklease) das Rückgrat 5‘-seitig der abasischen Stelle, und die DNA-Polymerase beta schneidet den abasischen Zucker-Phosphat-Rest heraus und fügt ein Cytosin ein, wodurch der Schaden repariert wird. Der dritte Preis ist der für Wirtschaftswissenschaften, der an Angus Deaton ging. „Er leistete Pionierarbeit bei der Analyse des individuellen dynamischen Konsumverhaltens unter idiosynkratischen Unsicherheiten und Liquiditätsbeschränkungen.“ (aus dem PDF mit Vorabinformationen der Royal Academy. Ich übersetze das frei: Er hat untersucht, wie sich das Ausgabeverhalten von Menschen angesichts unregelmäßiger und unzureichender Einkünfte verändert. Das beschreibt die finanzielle Situation unseres Labors recht gut, und wir beschäftigen uns tatsächlich mit diesem Thema, denn Wissenschaft ohne Geld funktioniert nicht.

Erkrankungen des Lymphgefäßsystems (Diseases of the Lymphatic System)

Wed, 05 Aug 2015 00:00:00 +0000

Die 6. Auflage des Buches Erkrankungen des Lymphgefäßsystems (Diseases of the Lymphatic System) ist erschienen. Es handelt sich um ein deutschsprachiges Lehrbuch, für das Kenny Mattonet, Jörg Wilting und ich das fünfte Kapitel (Genetische Ursachen des primären Lymphödems) verfasst haben. Hier können Sie es hier herunter, da Amazon immer noch die alte, 5. Auflage verkauft. Wenn ihr einen wirklich guten Grund habt, warum ihr ein Exemplar kostenlos bekommen solltet, schreibt mir eine E-Mail! Ich habe noch ein paar Exemplare.

Lymphangiogenese in Gesundheit und Krankheit

Thu, 11 Jun 2015 00:00:00 +0000

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Preis für die beste wissenschaftliche Arbeit

Fri, 01 May 2015 00:00:00 +0000

[

![](/sites/]( http://www.med.helsinki.fi/english/news/2015/20150505_Jeltsch.html)Wir haben den Best Paper Award 2014 von Circulation in der Kategorie Grundlagenforschung gewonnen. Circulation ist die führende kardiologische Fachzeitschrift und das Organ der American Heart Association . Bereits bei der Veröffentlichung der Arbeit (mit dem Titel [/files/files/Jeltsch%20et%20al.%20-%202014%20-%20CCBE1%20Enhances%20Lymphangiogenesis%20via%20A%20Disintegrin.pdf">„CCBE1 Enhances Lymphangiogenesis via A Disintegrin and Metalloprotease With Thrombospondin Motifs-3–Mediated Vascular Endothelial Growth Factor-C Activation“](/sites/<?php print $_SERVER[)), war klar, dass dies unser Verständnis des VEGF-C-Wachstumsfaktors grundlegend veränderte, und der Artikel wurde von Open Heart vorgestellt. Der Artikel liefert mehrere neue Erkenntnisse:

38. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Lymphologie

Sun, 05 Oct 2014 00:00:00 +0000

Ich habe am 38. Kongress der Deutschen Lymphologischen Gesellschaft ( http://www.dglymph.de/ ) in Halle (Saale) teilgenommen. Die Tagung war sehr erfrischend und interessant: Sie unterschied sich deutlich von den Tagungen, an denen ich normalerweise teilnehme, da der Schwerpunkt auf den praktischen Aspekten der klinischen und ambulanten Behandlung von Erkrankungen des Lymphsystems lag. Da es sich bei meinem Vortrag um einen Einführungsvortrag zur Lymphangiogenese-Forschung handelte, enthielt er keine unveröffentlichten Daten, weshalb ich ihn zum Download zur Verfügung stelle. Die Folien sind jedoch auf Deutsch und erfordern – je nach Zielgruppe – möglicherweise einige Erläuterungen. Der Vortrag ist eine chronologische Übersicht über die wichtigen Veröffentlichungen auf dem Gebiet der Lymphangiogenese-Forschung seit etwa 20 Jahren; dabei liegt der Schwerpunkt stark auf meiner eigenen Arbeit und auf Arbeiten, an denen ich beteiligt war.

Neue Mechanismen der Lymphangiogenese und des Lymphödems

Fri, 26 Sep 2014 00:00:00 +0000

Hier ist die Präsentation, die ich nicht halten konnte, da mein Zeitplan zu eng war, um eine Verspätung von 1 Stunde und 20 Minuten zu verkraften. Falls Sie Fragen zum Vortrag haben, wenden Sie sich bitte per E-Mail an: michael@jeltsch.org.My Der Lufthansa-Flug LH855 von Helsinki nach Frankfurt hatte eine Verspätung von 1 Stunde und 20 Minuten. Da ich auf dem Weg zum 40. Kongress der Europäischen Gesellschaft für Lymphologie in Genua/Italien in Frankfurt nur 1 Stunde und 15 Minuten Zeit für den Flugwechsel hatte, bin ich gar nicht erst an Bord gegangen und habe meinen Vortrag stattdessen abgesagt. Da ich am Samstag einen weiteren Termin in Deutschland habe, hatte ich den Rückflug für Freitag früh morgens geplant und konnte meinen Vortrag daher auch nicht verschieben. Nächstes Mal werde ich klüger sein.

Von den molekularbiologischen Grundlagen zu ursächlichen Behandlungsmöglichkeiten der Krankheiten des Lymphsystems

Tue, 22 Jul 2014 00:00:00 +0000

PD Dr. Michael Jeltsch, Universität Helsinki, Finnland

Die Erforschung der molekularen Grundlagen der Lymphangiogenese in Embryonalentwicklung und pathologischen Prozessen haben zu einer rapiden Vermehrung unseres Wissens geführt (Krebs and Jeltsch 2013a, 2013b). Die molekularbiologische Ära der Lymphforschung begann mit der Entdeckung der VEGF-Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren vor 25 Jahren. Auf diesen Molekülen liegt daher der Schwerpunkt dieser Übersicht.

Wir wurden von Circulation gefeatured!

Mon, 12 May 2014 00:00:00 +0000

Die molekulare Ätiologie des Hennekam-Syndroms

Thu, 17 Apr 2014 00:00:00 +0000

Endlich ist unser CCBE1-Manuskript zur Veröffentlichung angenommen worden. Es kann von der Webseite des Journals Circulation heruntergeladen werden oder schick mir einfach eine E-Mail . Ein dazu komplementärer Artikel von Le Guen et al. aus Ben Hogans Gruppe erschien fast zeitgleich in Development. Le Guen und seine Kollegen haben die Interaktion von CCBE1 mit der Signaltransduktion von VEGF-C/VEGFR-3 hauptsächlich auf der genetischen Ebene in Zebrafischen beschrieben, während wir die molekularen Details der Interaktion mittels in vitro- (in Zellkultur) und *in vivo-*Analysen (in Mäusen) aufgeklärt haben. Wir haben herausgefundenm das der primäre Lymphangiognese-Faktor VEGF-C als inaktives Vorläufermolekül produziert wird (pro-VEGF-C). Pro-VEGF-C (die 29/31-kDa-Form) bindet zwar den VEGF-Rezeptor-3 auf Endothelizellen, aber kann ihn nicht aktivieren. Bisher wurde pro-VEGF-C im Vergleich mit dem reifen VEGF-C einfach nur als weniger potententer Aktivator des VEGF-Rezeptor-3 betrachtet. In Wirklichkeit ist er aber ein kompetitiver Inhibitor des reifen VEGF-Cs. Die Aufgabe von CCBE1 besteht darin, der Metalloproteinase ADAMTS3 bei der Prozessierung von zelloberflächen-gebundenem pro-VEGF-C zu helfen. In der Erbkrankeit Hennekam-Syndrom ist CCBE1 mutiert und kann diese Helferfunktion nicht mehr ausreichend wahrnehmen. Dies resultiert in einer ungenügenden Aktivierung des pro-VEGF-C und damit zum charakteristischen Lymphödem des Syndroms. Weil Lymphgefässe in vielen Krankheiten eine Rolle spielen, sind CCBE1 und ADAMTS interessante Zielstrukturen für pharmakologische Interventionen. Z. B. wäre es von erheblichem Nutzen, wenn man die Aktivierung von pro-VEGF-C bei Krebserkrankungen blockieren könnte, weil sich dadurch wahrscheinlich die von VEGF-C vermittelte Metastasierung über das Lymphsystem unterdrücken lassen müsste.

SVS oder Lymphsystem?

Sun, 26 Jan 2014 00:00:00 +0000

In 2003 habe ich einen Übersichtsartikel über das Lymphsystem geschrieben, in dem ich die Besonderheiten des Lymphsystems in verschiedenen Tierarten erwähne. Allerdings habe ich mit bezüglich der Fische schwer geirrt, oder zumindest eine sehr unvollständige Beschreibung abgeliefert. Während Säugetiere, Vögel, Reptilien und Amphibien sehr gut definierbare Tierklassen sind, gibt es keine Tierklasse “Fische”. Es gibt zwar viele verschiedene Klassifizierungen von Fischen, aber mindestens drei Tierklassen sind nötig, um zumindest die lebenden Fische einzuteilen: Knorpelfische, Strahlenflosser and Fleischflosser. So gut wie alle Studien über das Lymphsystem von Fischen sind in den Teleostei (Echten Knochenfischen) gemacht worden. Die Echten Knochenfische bilden eine der drei Unterklassen der Strahlenflosser. Teleostei umfassen die meisten der lebenden Arten und auch den am besten erforschten Fisch, den Zebrafisch (Danio rerio) . Alles, was im folgenden gesagt wird, bezieht sich auf diese Unterklasse (und es kann sein, das es sich bei Haifischen oder beim Stör ganz anders verhält, weil diese nicht zu den echten Knochenfischen zählen.

Historische Artikel über das Lymphsystem

Sat, 25 Jan 2014 00:00:00 +0000

Selbstarchivierung

Wed, 22 Jan 2014 00:00:00 +0000

Der Fürsprache von Jörg Wilting bei der Deutschen Gesellschaft für Lymphologie ist zu verdanken, daß wir endlich die zwei Übersichtsartikel, die wir im letzten Jahr für die Zeitschrift Lymphologie in Forschung ind Praxis geschrieben haben, für Interessierte zum Download anbieten können (sogenanntes “self archiving”). Das ist sehr wichtig, weil ansonsten die Einflußsphäre dieser Artikel sehr klein geblieben wäre. Der erste Teil diskutiert die beiden wichtigsten lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D und ihre Rolle in der Embryonalentwicklung, während der zweite Teil die Rolle von VEGF-C und VEGF-D bei Krankheiten des Lymphgefäßsystems bespricht.

Ein Nobelpreis für die Forschung zur Angiogenese?

Sun, 27 Oct 2013 00:00:00 +0000

Im Jahr 2008, während eines Abendessens in Stockholm (als ich an der 8. Jahreskonferenz der Novo Nordisk Foundation zur vaskulären Biologie bei Diabeteskomplikationen teilnahm) schlug ich Christer Betsholtz vor, den Nobelpreis an die weltweite Gemeinschaft der Postdocs zu vergeben, die die stillen Helden der heutigen Forschung sind. Die Satzung der Nobelstiftung verbietet es jedoch, den Preis an mehr als drei Personen zu vergeben. Satzungen können jedoch geändert werden, und genau das hat die Nobelstiftung vor 40 Jahren getan, als sie aufhörte, den Preis an Verstorbene zu vergeben. Und in dieser sich wandelnden Welt werden immer weniger Entdeckungen und Erfindungen von Einzelpersonen gemacht. Doch hier ist mein neuester Vorschlag, der sich an die Regel von maximal drei Personen hält: Kari Alitalo ist wahrscheinlich der einzige Nobelpreis-würdige Forscher in dem Land, in dem ich arbeite (Finnland). Im Ernst: Nachdem Judah Folkman verstorben ist, gibt es nicht mehr viele Möglichkeiten, den Preis an jemanden aus dem Bereich der Angiogenese zu vergeben. Judah Folkman war der Begründer der Hypothese, dass alle Tumore durch Anti-Angiogenese behandelbar sein sollten ( Folkman J. Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications. New England Journal of Medicine. 1971;285(21):1182–6 ). Das Nobelpreiskomitee hat diese Chance verpasst. Und da dieses Forschungsgebiet bereits einen bedeutenden Beitrag zur Krebsbehandlung geleistet hat (und wohl auch noch viel dazu beitragen wird), ist die Vorstellung eines gemeinsamen Preises für die Entdecker der VEGFs gar nicht so abwegig. VEGF wurde vor etwa 25 Jahren mehr oder weniger unabhängig voneinander von mehreren Forschungsgruppen entdeckt, darunter die von Napoleone Ferrara und Harold Dvorak . Vor allem die Gruppe um Ferrara bei Genentech setzte die Forschung bis heute äußerst erfolgreich fort, was 2004 zur Entwicklung des ersten antiangiogenen Krebsmedikaments führte. Während die Entdeckung von VEGF und die daraus resultierende Angiogenese-Forschung nicht von einem einzigen Labor abhängig waren, wurde das Gebiet der Lymphangiogenese im Wesentlichen im Alleingang neu erfunden und von Kari Alitalo in den Jahren nach 1995 – nachdem es seit den 1960er Jahren in Vergessenheit geraten war und ohne nennenswerte Fortschritte vor sich hin dümpelte. Ein gemeinsamer Preis für Ferrara, Dvorak und Alitalo? Es gibt bereits ein Anti-VEGF-A-Krebsmedikament auf dem Markt, und das Einzige, was noch fehlt, ist ein erfolgreiches Anti- oder Pro-VEGF-C-Medikament. Beide befinden sich zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Artikels in klinischen Studien ( Anti-VEGF-C , Pro-VEGF-C ).

Selbstarchivierung und Open Access

Sun, 07 Jul 2013 00:00:00 +0000

Vor kurzem habe ich einen Übersichtsartikel für die Zeitschrift Lymphologie in Forschung ind Praxis geschrieben mit dem Titel “Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D”. Es war der erste wissenschaftlicher Artikel, den ich in meiner Muttersprache Deutsch geschrieben habe. Im internationalen Ranking ist diese Zeitschrift eher unterbewertet, was für Zeitschriften üblich ist, die Artikel in nicht-englischer Sprache publizieren. Nun gibt es in den grossen europäischen Ländern wie Deutschland, Frankreich oder Italien viele Ärzte, die nicht so gut mit der englischen Sprache zurechtkommen. Denen den Zugang zum Status Quo in der Lymphangiogenese-Grundlagenforschung zu ermöglichen war einer der Gründe, diesen Artikel zu schreiben. Die Zugänglichkeit zur Wissenschaft verbesseren kann nur gut sein, dachte ich. Mein Chef meinte, auf Deutsch zu schreiben wäre Zeitverschwendung. Ich hoffe, das ich ihn Lügen strafen kann (aber dafür brauche ich die Unterstützung der DLG !). Ich habe meinen Arbeitseinsatz für diesen Artikel erheblich reduzieren können, indem ich den anderen deutschen Lymphangiogenese-Forscher an der Universität Helsinki als Mitverfasser gewinnen konnte. Ich hatte sogar einen Rohentwurf für einen deutschen Artikel über Lymphangiogenese in der Schublade, den ich vor ungefähr zwei Jahren auf meiner Internetseite veröffentlichen wollte, der es aber nie über das Entwurfsstadium hinaus geschafft hatte. Als der Artikel dann veröffentlicht wurde, erhielt ich zwei Exemplare der Zeitschrift. Als ich online versuchte, einen Link von meiner Homepage zu dem Artikel zu setzen, musste ich feststellen, dass der Artikel nicht frei zugänglich ist . Weil mich die Universität Helsinki als Arbeitgeber zur Selbstarchivierung seit 2010 verpflichtet und heutzutage die meisten Verlage Selbstarchivierung unterstüzen, habe ich beim Verlag nach deren Richtlinien bezüglich Selbstarchivierung nachgefragt. Die Antwort war, dass sie im Prinzip nichts dagegen hätten, wenn sie denn die Erlaubnis des Vorstands der DLG hätten. Ich hoffe sehr, dass ich diese Erlaubnis bekomme, weil das die einzige Möglichkeit für mich als Autor ist, Nachfragen von Interessierten nachzukommen. Früher verschickte man Nachdrucke per Post, was ich mit Kopien des Artikels immer noch machen könnte, aber wir leben im 21. Jahrhundert oder etwa nicht? Wenn ich die Erlaubnis nicht bekommen sollte, bleibt mir immer noch als legale Möglichkeit, die nicht-editierte Version meines Manuskripts online als download anzubieten. Weil nämlich sich das Urheberrecht auf die editierte Druckversion des Artikels beschränkt . Diese Möglichkeit haben schon einige Forscher erfolgreich ausprobiert; einige stellen zusätzlich eine Datei bereit, in denen die Abweichungen von der veröffentlichten Version des Verlags aufgelistet sind. Das wäre natürlich keine optimal Lösung, würde aber Zugänglichkeit und Reichweite des Artikels um ein erhebliches vervielfachen. Ausschliesslich in Open Access Zeitschriften zu publizieren ist verpflichtend an der Universität Helsinki. Allerdings werden Ausnahmen von dieser Regel mehr oder weniger regelmässig gemacht. Trotzdem werden die Ausnahmen mit der Zeit immer schwieriger zu rechtfertigen sein, weil auch die Europäische Union ihre Forschungsgelder immer mehr mit der Auflage verbindet, die Forschungsergebnisse frei zugänglich zu machen . Der EU-Interpretation zufolge reicht es, das eine Zeitschrift Selbstarchivierung des publizierten Artikels erlaubt, um ihr Open Access Status zuzusprechen, weil Selbstarchivierung als alternativer Weg zu Open Access verstanden wird. Die Finnische Akademie der Wissenschaften (mein grösster Geldgeber) argumentiert ähnlich: “Wir empfehlen weiterhin, dass Forscher, die mit Akademiegeldern finanziert werden, ihre Ergebnisse in Open Access Zeitschriften publizieren, wenn es Online-Zeitschriften der entsprechenden Fachrichtung mit mindestens gleich hoher Qualität gibt wie traditionelle, kostenpflichtige Zeitschriften. Alternativ können die Artikel auch über elektronische Archive frei zugänglich gemacht werden.” Selbstarchivierung ist für Forscher der Universität Helsinki seit 2010 verpflichtend .Es macht natürlich Sinn, dass wer meine Arbeit bezahlt (also der Steuerzahler), sich auch deren Ergebnisse anschauen dürfen sollte. Ich habe für diesen Artikel keine Minute meiner Arbeitszeit abgezweigt, trotzdem habe ich ihn auf einem Computer geschrieben, der mit Steuergeldern finanziert worden ist… Also wenn jemand den Artikel haben möchte, bevor die DLG entscheidet, bitte bei mir melden!

Lymphangiogenese-Regulation durch Wachstumsfaktoren

Thu, 19 Jan 2012 00:00:00 +0000

Alle Zellen unseres Körpers benötigen Sauerstoff und sie werden über das Blut damit versorgt. Deshalb ist das Gefässsystem das erste funktionsfähige Organ im wachsenden Embryo. Bevor das Herz seine Pumpfunktion aufnimmt, deckt der Embryo seinen Sauerstoffbedarf einzig durch Diffusion. Dies ist ihm allerdings nur bis zu einer Grösse von einigen Millimetern möglich.Tumoren haben das gleiche Problem, wenn sie eine ähnliche Grösse erreichen. Beide - der wachsende Embryo und die Krebsgeschwulst - können ihr Wachstum nur fortsetzen, wenn es ihnen gelingt, ein Gefässsystem zu bilden, das ihnen den benötigten Sauerstoff und die Nährstoffe bereitstellt.Das Krebswachstum ist also abhängig vom Wachstum und von der Neubildung von Blutgefässen. Andererseits gibt es aber auch Krankheiten, die von unzureichendem Blutgefäss-Wachstum charakterisiert werden. Bei der koronaren Herzkrankheit z. B. können die Blutgefässe dem Herzmuskel nicht genügend Sauerstoff liefern.Neben dem Herz-Kreislaufsystem gibt es noch ein anderes Gefässsystem: das Lymphgefässsystem. Es leitet überschüssige Gewebsflüssigkeit zuruck ins Blut und spielt eine wichtige Rolle in der körpereigenen Abwehr gegen Bakterien und Viren. Ähnlich dem Blutgefässsystem spielt das Lymphsystem eine wichtige Rolle in vielen Krankheiten. Lymphödem-Patienten z. B. leiden unter Schwellungen der Gliedmassen, weil entweder nicht aysreichend Lymphgefässe vorhanden sind oder die vorhandenen in ihrer Funktion eingeschränkt sind. Auch die Verbreitung von Krebs (Metastasierung) hängt eng mit dem Lymphsystem zusammen, weil Krebszellen die Lymphgefässe als Transportwege innerhalb des Körpers benutzten.

Einführung in die Lymphforschung

Thu, 20 Oct 2011 00:00:00 +0000

Vorlesung 1: Das Herz-Kreislauf-System im Vergleich zum Lymphsystem: Anatomie und Physiologie
Vorlesung 2: Molekularer Aufbau des Lymphsystems
Vorlesung 3: Das Lymphsystem bei Erkrankungen
Vorlesung 4: Modellorganismen in der Lymphforschung , .tex file
Vorlesung 5: Grundlegende Techniken in der Lymphforschung
Vorlesung 6: Aktuelle Fragestellungen in der Lymphforschung

Struktur-Funktions-Beziehungen innerhalb der VEGF-/VEGF-Rezeptor-Familien

Wed, 03 Aug 2011 00:00:00 +0000

Das 8. Internationale Duodecim-Symposium zum Thema „Endotheliale Wachstumsfaktoren bei Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen“ fand vom 9. bis 11. Juni 2011 auf dem Hof Vanajanlinna statt. Es liegt etwas mehr als 100 km von Helsinki entfernt, und ich bin mit dem Fahrrad dorthin gefahren. Dies ist der Abstrakt des Posters, das ich für das Symposium gemacht habe:

Entschlüsseln der Struktur des VEGF-C/VEGFR-2-Komplexes hat 13 Jahre gedauert

Wed, 03 Feb 2010 00:00:00 +0000

Endlich wurde unser Artikel zur Veröffentlichung in PNAS angenommen (auch hier . zum Herunterladen verfügbar). Ich begann das Projekt vor 13 Jahren mit der Herstellung des ersten Konstrukts, doch in den ersten 9 Jahren kam es nicht voran, da ich mich nicht ausreichend darauf konzentrierte und einige unglückliche Entscheidungen bei der Versuchsplanung traf. Ich entschied mich zunächst für bakterielles Protein, doch obwohl die Refoldung funktionierte, war sie sehr ineffizient (Ala-Mutation und ein geschicktes Trimmen des N- und C-Terminus). Mehr…

Rekombinante Proteine

Fri, 25 Sep 2009 00:00:00 +0000

Eine dynamisch aktualisierte Liste der verfügbaren Proteine befand sich früher an dieser Stelle. Aus Sicherheitsgründen habe ich jedoch die Anbindung an den Datenbankserver unseres Labors deaktiviert.

Judah Folkman stirbt im Alter von 74 Jahren

Fri, 15 Feb 2008 00:00:00 +0000

Judah Folkman starb am 14. Januar am Flughafen von Denver an einem Herzinfarkt. Er befand sich auf der Durchreise zu einer Konferenz in Vancouver. Seine Bedeutung für das Gebiet der Gefäßbiologie kann gar nicht hoch genug eingeschätzt werden; im Internet finden sich zahlreiche Nachrufe auf ihn ( The Lancet , Nature , Cell , um nur einige zu nennen). Ich habe ihn persönlich zum ersten Mal getroffen, als er im Frühjahr 1997 als Opponent bei der Verteidigung der Doktorarbeit von Arja Kaipainen fungierte. Sehr geehrtes Nobelpreiskomitee: Sie haben wieder einmal zu lange gewartet.

Regulierung der Lymphangiogenese durch Wachstumsfaktoren

Sun, 06 Aug 2006 00:00:00 +0000

Alle Zellen unseres Körpers benötigen Sauerstoff, den sie über das zirkulierende Blut erhalten. Deshalb ist das Gefäßsystem das erste Organsystem, das bei einem sich entwickelnden Embryo seine Funktion aufnimmt. Bevor das Herz zu schlagen beginnt, muss der Sauerstoffbedarf des Embryos allein durch Diffusion gedeckt werden. Diffusion reicht jedoch nur so lange aus, bis der Embryo eine Größe von mehreren Millimetern erreicht hat. Tumore stehen vor dem gleichen Problem, wenn sie eine ähnliche Größe erreichen. Sowohl der sich entwickelnde Embryo als auch der solide Tumor können nur weiterwachsen, wenn es ihnen gelingt, ein Kreislaufsystem aufzubauen, das sie mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt. Während Krebs vom pathologischen Wachstum von Blutgefäßen abhängt, werden andere Erkrankungen durch eine unzureichende Gefäßfunktion verursacht. Beispielsweise können bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Blutgefäße dem Herzmuskel nicht genügend Sauerstoff zuführen. Neben dem Herz-Kreislauf-System gibt es noch ein weiteres Gefäßsystem: das Lymphsystem. Es dient hauptsächlich der Gewebedrainage und der Immunabwehr gegen Krankheitserreger. Ähnlich wie das Herz-Kreislauf-System spielt auch das Lymphsystem bei verschiedenen Erkrankungen eine wichtige Rolle. Beispielsweise leiden Patienten mit Lymphödemen unter geschwollenen Gliedmaßen, weil Lymphgefäße fehlen oder nicht richtig funktionieren. Und die Ausbreitung von Krebs („Metastasierung“) scheint eng mit dem Lymphsystem verbunden zu sein, da die Krebszellen die Lymphgefäße als Wege nutzen, um sich im Körper auszubreiten.

Die Abflüsse freimachen

Mon, 01 Aug 2005 00:00:00 +0000

Ein interessanter Artikel von Phyllida Brown in „Nature“, in dem die Entdeckung der VEGF-C/VEGFR-3-Signalachse beschrieben wird und erläutert wird, wie die Forschung zum Lymphsystem zu einem aktuellen Thema wurde: https://www.nature.com/articles/436456a .

FEBS 2004

Fri, 10 Sep 2004 00:00:00 +0000

Mein Poster für die FEBS-Konferenz 2004 in Warschau.

Was man über VEGF-C wissen sollte

Wed, 03 Sep 2003 00:00:00 +0000

Das Beste vom Jahr 2002

Fri, 20 Dec 2002 00:00:00 +0000

Michael Jeltschs Dissertation

Mon, 25 Nov 2002 00:00:00 +0000

Meine Dissertation wurde publiziert: Michael Jeltsch: VEGFR-3 Liganden und Lymphangiogenese, Helsinki 2002. Die öffentliche Verteidigung findet am 29. November 2002 im Biomedicum Helsinki statt.

Laborseminar: Cystin-Knoten-Proteine

Thu, 22 Aug 2002 00:00:00 +0000

Das Lymphsystem in den verschiedenen Klassen der Wirbeltiere

Fri, 25 Jan 2002 00:00:00 +0000

Unterschiede zwischen Lymphangiogenese und Angiogenese auf moleḱularer Ebene

Fri, 07 Sep 2001 00:00:00 +0000

Die folgenden Präsentationsfolien werden aus irgendeinem Grund extrem langsam geladen (etwa 2 Minuten). Du musst also viel Geduld mitbringen! Da alle aktuellen Browser Flash nicht mehr unterstützen, benutzt diese Seite Ruffle , einen in Rust geschriebenen Flash-Player-Emulator, um diese nicht mehr funktionierenden Dateien wieder zum Leben zu erwecken.

Laborseminar: Chicken kick ass

Wed, 13 Jun 2001 00:00:00 +0000

Kloster Seeon-Konferenz (1.–4. Oktober 2000): Eine Exploration des VEGF-Proteinraums

Wed, 01 Nov 2000 00:00:00 +0000

Ich habe am ersten internationalen „Angiogenesis“-Treffen im Kloster Seeon https://www.vwfb.de/seeon-meetings mit einem Poster über VEGF-Wachstumsfaktoren teilgenommen. Der Veranstaltungsort war emerkenswert: ein ehemaliges Benediktinerkloster in Oberbayern in Bayern.

Projekte im Labor für Molekular- und Krebsbiologie

Fri, 31 Dec 1999 00:00:00 +0000

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Das Alphabet der Angiogenese

Tue, 01 Jun 1999 00:00:00 +0000

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Das Alphabet der Angiogenese

Thu, 31 Dec 1998 00:00:00 +0000

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Herstellung rekombinanter Proteine, CAM-Assays, VEGF-D, transgene Mäuse

Sat, 01 Nov 1997 00:00:00 +0000