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KLK3: tumorogen oder nicht?

Wed, 22 Dec 2021 00:00:00 +0000

Wir haben soeben unseren neuesten Übersichtsartikel über die Rolle von KLK3 als Aktivator von VEGF-C und VEGF-D bei Prostatakrebs veröffentlicht. Prostatakrebs ist eine der häufigsten Krebsarten bei Männern. Es ist keine Frage, ob man daran erkrankt, sondern nur wann. Sobald man die 80 erreicht hat, ist die Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu erkranken, größer als die, nicht daran zu erkranken. In einer Autopsie-Studie aus dem Jahr 2013 an japanischen Männern , die an anderen Ursachen verstorben waren, wiesen 59 % der über 80-Jährigen Prostatakrebs auf. Es ist wahrscheinlich, dass viele dieser Fälle indolent waren und niemals Probleme verursacht hätten. Nur bei wenigen von ihnen wären möglicherweise Symptome aufgetreten, hätten diese Männer länger gelebt. Daher besteht ein großes Interesse daran, jene Krebserkrankungen zu identifizieren, die Probleme verursachen werden. Viele Prognosemarker wurden vorgeschlagen, um genau dies zu erreichen: vorherzusagen, welche Krebserkrankungen problematisch werden würden. Aus Sicht der Gefäßbiologie sind Angiogenese und Lymphangiogenese zwei Kennzeichen von Krebserkrankungen, denen bereits zuvor prognostischer Wert zugeschrieben wurde. Als wir zufällig entdeckten, dass das prostataspezifische Antigen (PSA, auch bekannt als KLK3) in der Lage ist, VEGF-C und VEGF-D zu aktivieren , dachten wir, dass dies für Prostatakrebs von Bedeutung sein könnte. Inzwischen haben weitere Untersuchungen einige Fragen geklärt, und es scheint tatsächlich so zu sein, dass sowohl VEGF-C als auch VEGF-D an der Krebsprogression beteiligt sind. Es ist jedoch noch nicht klar, welche Proteasen für die Aktivierung von VEGF-C und VEGF-D in realen menschlichen Tumoren verantwortlich sind. Durch KLK3 oder Cathepsin D (CTSD) aktiviertes VEGF-D könnte eine mögliche Ursache für die Resistenz von Tumoren gegenüber einer Behandlung mit Bevacizumab (Avastin) sein. Die Folgen der VEGF-C-Aktivierung sind hingegen schwieriger vorherzusagen, da aktiviertes VEGF-C gleichzeitig sowohl positive als auch negative Wirkungen hat: Einerseits begünstigt es die Metastasierung. Andererseits ermöglicht es eine verstärkte Immunantwort gegen den Tumor. Hier liegen interessante Forschungsmöglichkeiten vor uns. Lesen Sie mehr dazu in unserem Übersichtsartikel: https://doi.org/10.3390/ijms222413545

Neuverwendung des Wachstumsfaktors VEGF-C

Sat, 22 Jun 2019 00:00:00 +0000

In einem eLIFE-Digest wird unsere aktuelle Veröffentlichung zu VEGF-C vorgestellt ( https://elifesciences.org/digests/44478/re-purposing-the-growth-factor-vegf-c ). Auch wenn sich unsere Forschung nicht eingehend mit der Funktion von VEGF-C während der Fortpflanzung befasste, geben die Kommentare der Gutachter und unsere Antworten (unter der Überschrift „Antwort des Autors“) mehr Einblick als die Veröffentlichung selbst. Wir haben die Daten zur Spermienmotilität nicht in das Manuskript aufgenommen. Obwohl deren Ausmaß manchmal beeindruckend war, konnten wir nicht immer eine erhöhte Spermienmotilität als Reaktion auf aktives VEGF-C messen. Wie allgemein bekannt ist, weist Sperma als biologische Probe stark schwankende Konsistenz und Qualität auf. Interessanterweise liefert ein vor zwei Jahren in eLIFE veröffentlichter Artikel zusätzliche Einblicke in das, womit wir es möglicherweise zu tun haben: Das Risiko der Spermienkonkurrenz führt zu schnellen Anpassungen des Ejakulats, vermittelt durch die Samenflüssigkeit . Dieser Artikel zeigt, dass die Schwimmgeschwindigkeit von Spermien von den Männchen je nach sozialer Situation (Anwesenheit eines Weibchens oder eines männlichen Konkurrenten) rasch reguliert wird. Meiner Meinung nach scheinen solche Faktoren bei der Arbeit mit menschlichen Proben fast unmöglich zu kontrollieren zu sein…Allerdings bezieht sich der Titel mehrdeutig auch auf Krebs. Auf der Grundlage unserer Daten vermuten wir, dass VEGF-C von seiner lymphangiogenen Funktion auf eine angiogene und darüber hinaus auf eine metastasenfördernde Rolle umfunktioniert werden kann.

KLK3/PSA und Cathepsin D aktivieren VEGF-C und VEGF-D

Sat, 18 May 2019 00:00:00 +0000

Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist – zumindest unter älteren Männern – als Marker für Prostatakrebs bekannt, doch nur wenige Menschen kennen seine physiologische Funktion: Spermien sind im frischen Ejakulat eingeschlossen, das eine geleeartige Konsistenz aufweist. Um die Spermien freizusetzen, muss das Ejakulat verflüssigt werden, und genau diese Verflüssigung ist die Aufgabe des PSA. Für viele Menschen überraschend ist auch die Tatsache, dass Wissenschaftler noch immer nicht wissen, warum hohe PSA-Werte mit Prostatakrebs in Verbindung stehen. In unserer neuesten Studie, die gestern in eLIFE veröffentlicht wurde , haben wir einen großen Schritt vorangemacht, um die Rolle von PSA sowohl in der Fortpflanzungs- als auch in der Krebsbiologie zu verstehen.Es scheint, dass PSA (auch bekannt als Kallikrein-verwandte Peptidase 3 – KLK3) und ein weiteres Enzym namens Cathepsin D zwei Wachstumsfaktoren aktivieren können, die mit dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung gebracht werden: VEGF-C und VEGF-D . Diese Wachstumsfaktoren tragen wahrscheinlich zur Tumorangiogenese und zur Tumorlymphangiogenese bei. Durch die Induktion der Angiogenese – also des Wachstums von Blutgefäßen – sichert sich der Tumor seine eigene Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff. Eine solche Blutversorgung ist notwendig, damit ein Tumor über eine Größe von wenigen Millimetern hinauswachsen kann. Ebenso findet eine Tumor-Lymphangiogenese statt, wenn der Tumor das Wachstum von Lymphgefäßen induziert, und sie ist eng mit der lymphatischen Ausbreitung (Metastasierung) des Tumors verbunden.Sowohl VEGF-C als auch VEGF-D werden als inaktive Vorläufer (pro-VEGF-C, pro-VEGF-D) gebildet und müssen aktiviert werden, um das Wachstum von Blut- oder Lymphgefäßen anzuregen. Mit ADAMTS3 haben wir 2014 das Enzym identifiziert, das VEGF-C während der Embryonalentwicklung – die ebenfalls das Gefäßwachstum erfordert – aktiviert ( Jeltsch et al. ). Es blieb jedoch unklar, ob dasselbe Enzym auch für das pathologische Gefäßwachstum verantwortlich ist. Nun scheint es wahrscheinlich, dass beim pathologischen Gefäßwachstum andere Enzyme zum Einsatz kommen, wobei PSA und Cathepsin D zu den Hauptverdächtigen geworden sind. In unseren nächsten Experimenten werden wir untersuchen, ob wir das Krebswachstum verlangsamen oder stoppen können, indem wir diese Enzyme blockieren.