Lymfactin on Michael’s Domain

Die Art der Verabreichung ist weiterhin Kernproblem der VEGF-Therapie

Fri, 12 Sep 2025 00:00:00 +0000

Die bloße Injektion eines im Labor hergestellten Wachstumsfaktors in den Körper reicht nicht aus, um das zu kopieren, was der Körper natürlicherweise tut. Das liegt daran, dass unsere eigenen Wachstumsfaktoren am richtigen Ort, zur richtigen Zeit und in der richtigen Menge freigesetzt werden und ihre Werte über Rückkopplungsschleifen ständig angepasst werden.

3. Swiss Lymphsymposium

Fri, 17 Sep 2021 00:00:00 +0000

Die englische Übersetzung des deutschen Vortrags (Folien und Abstract) ist hier verfügbar: https://doi.org/10.5281/zenodo.6034307 . Das 3. Schweizer Lymphsymposium fand am 4. September in Zürich statt. Es wird von Juzo gesponsert, einem Hersteller von Bekleidung für die komplexe physikalische Entstauungstherapie (CPDT), die die wichtigste therapeutische Option bei der Lymphödemtherapie darstellt. Die Entstauungstherapie kann zwar nicht heilen, hält die Symptome aber unter Kontrolle. Der Vortrag von Prof. Erich Brenner hat mir sehr gut gefallen, da er sich anschaulich mit dem Thema der „blind endenden Lymphkapillaren“ befasste, die – von einigen Ausnahmen abgesehen – in der stabilen Anatomie erwachsener Menschen wahrscheinlich nur selten vorkommen. Ich hatte dies zuvor bereits mit anderen diskutiert, beispielsweise mit Johannes Grünzig ( https://doi.org/10.1016/j.aanat.2018.08.004 ), der sich speziell mit der Form der initialen Lymphgefäße im Auge befasste. Ich fragte Erich, woher das Konzept der blind endenden Kapillaren stammt, und es scheint seinen Ursprung in frühen Zeichnungen deutscher Physiologen zu haben. Tatsächlich habe ich selbst die blind endenden initialen Lymphgefäße in meinen schematischen Zeichnungen, z. B. hier , weitergeführt, ohne diesem Thema große Beachtung zu schenken. Zu meiner Verteidigung kann ich anführen, dass bei geringer Vergrößerung nur die größeren Sammelgefäße zu sehen sind und bei hoher Vergrößerung die geringe Schärfentiefe ein Problem darstellt. Tatsächlich kann die Schärfentiefe manchmal den Eindruck von blind endenden Gefäßen erwecken, während das Gefäß in Wirklichkeit vielleicht einfach nur eine Biegung macht. Allerdings habe ich auch überzeugende Bilder mit blind endenden Primärlymphgefäßen gesehen. Aus funktioneller Sicht: Welche Geometrie wäre die bessere Wahl? Ich vermute, die Natur ist gut darin, Strukturen zu optimieren … Natürlich haben viele von uns Molekularwissenschaftlern echte blind endende Lymphgefäße gesehen. Offensichtlich existieren solche blind endenden Lymphgefäßausläufer während der Entwicklung und in anderen Situationen lymphatischer Expansion (Wundheilung, VEGF-C-Anwendung). Oft betrachten wir Lymphgefäße auch an Stellen, an denen solche fingerartigen Strukturen de facto bis ins Erwachsenenalter bestehen bleiben (z. B. in den Zotten des Verdauungstrakts). Allerdings ist hier wahrscheinlich die konstant hohe Zufuhr von VEGF-C an der Aufrechterhaltung dieser ungewöhnlichen Strukturen beteiligt ( https://doi.org/10.15252/emmm.201505731 ). In meinem Vortrag ging ich auf den aktuellen Stand der therapeutischen Lymphangiogenese ein. Mithilfe von VEGF-C können wir das Wachstum neuer lymphatischer Strukturen induzieren, doch die derzeitige Gentherapie (Lymfactin) ist nur in der Lage, eine kurze VEGF-C-Freisetzung zu bewirken, da der Vektor (ein Adenovirus) vom Immunsystem rasch inaktiviert wird. Daher waren die klinischen Studien gut gewählt: Sie sollten die Integration von Lymphknotentransplantaten in das lokale Lymphnetzwerk ankurbeln. Angesichts dieser relativ engen Indikation ist die unternehmerische Entscheidung von Herantis Pharma, sich auf seine Pipeline im Bereich neurodegenerativer Erkrankungen zu konzentrieren und die Entwicklung von Lymfactin einzustellen, jedoch sogar verständlich. Meiner Meinung nach bräuchten wir molekulare Stimulation, um bei den meisten Formen des menschlichen Lymphödems, die größtenteils chronisch sind, eine Wirkung zu erzielen. Eine schwache, verteilte Stimulation der Kontraktion der Lymphsammler müsste mit einem Netzwerk mit höherer Kapazität kombiniert werden. VEGF-C könnte hier Abhilfe schaffen, doch derzeit verfügen wir über keine Technologie, die einen solchen molekularen Anstoß über einen langen Zeitraum zuverlässig bereitstellen könnte, obwohl es viele Ideen gibt, wie man dies bewerkstelligen könnte. Die Ketoprofen-/Bestatin-Studien haben gezeigt, dass es einen großen Unterschied zwischen akutem und chronischem Lymphödem gibt. Das Lymphödem bei Mäusen, das überraschend effektiv mit Ketoprofen behandelt werden konnte, unterscheidet sich stark vom chronischen Lymphödem beim Menschen. Was wir auf jeden Fall brauchen, sind bessere Tiermodelle für das chronische Lymphödem. Interessanterweise ist das chronische Lymphödem ein häufiges Problem bei Pferden.Für diejenigen, die sich mit Pferden auskennen, scheint dies altbekannt zu sein, aber für mich war es neu: Bei Pferden und Menschen wird dieselbe konservative Standardbehandlung angewendet: die komplexe physikalische Entstauungstherapie. Ich war einfach überrascht, dass es genügend Pferdepatienten gibt, sodass sich einige Forscher und Praktiker auf die Behandlung von Lymphödemen bei Pferden spezialisiert haben: https://www.equicrown.de oder https://horsephysio.at/uber-uns.htmlFrom Aus wissenschaftlicher Sicht ähnelt diese Art von Ödem wahrscheinlich viel stärker dem menschlichen Lymphödem als alle uns bekannten Mausmodelle: Es handelt sich um ein großes Tier mit hohem hydrostatischem Druck in den Beinen, und es liegt eine chronische Erkrankung vor. Ich frage mich, was die molekularen Ursachen für das Lymphödem bei Pferden sind und ob dieses Problem durch Domestizierung/Züchtung verursacht wurde, d. h. ob Wildpferde/Zebras ebenfalls an Lymphödemen leiden? Ich würde mich sehr freuen, mit jemandem zu sprechen, der sich damit auskennt! Vielen Dank an Sonja Eham und Dr. Michael Oberlin für die zusätzlichen Informationen zum Lymphödem bei Pferden sowie an Sonja Eham und Dace Zanker für die tadellose Organisation. Ich glaube, ich sollte sofort damit beginnen, VEGF-C von Pferden zu klonen…

Auf der Suche nach einem Medikament gegen Lymphödeme

Wed, 11 Aug 2021 00:00:00 +0000

Vor mehr als 20 Jahren habe ich die VEGF-C-cDNA in einen Adenovirus-Shuttle-Vektor kloniert. Obwohl wir über die Vektoren für das AdEasy-System aus dem Labor von Bert Vogelstein verfügten, um Adenoviren selbst herzustellen, zogen wir es vor, mit dem Gentherapie-Experten Seppo Ylä-Herttuala , um das erste Adenovirus mit VEGF-C als Fracht (AdVEGF-C) herzustellen. Dieses und andere VEGF-C-exprimierende Adenoviren wurden von Seppo und uns in mehreren präklinischen Studien eingesetzt, um zu zeigen, dass VEGF-C erfolgreich zur Behandlung der zugrunde liegenden Ursache bestimmter Arten von Lymphödemen eingesetzt werden kann.Im Jahr 2018 begann Herantis Pharma mit klinischen Phase-1-Studien mit AdVEGF-C, das unter dem Namen Lymfactin vermarktet wurde. Nachdem die Phase-2-Studien von Eiger Biopharmaceuticals mit Bestatin keine Wirkung auf Lymphödeme gezeigt hatten, war Lymfactin das einzige Medikament in klinischen Studien, das auf Lymphödeme abzielte. In diesem Frühjahr gab Herantis bekannt, dass es die klinischen Studien mit Lymfactin einstellt einstellen werde, um sich auf seine Pipeline für Medikamente gegen neurodegenerative Erkrankungen ( CDNF ) zu konzentrieren. Zu dieser Enttäuschung kam noch die Nachricht hinzu, dass die Zuordnung der Patienten zur Phase-2-Studie nicht randomisiert erfolgt war und dass die Phase-2-Ergebnisse daher nicht aussagekräftig sind . Das sind schlechte Nachrichten für Lymphödem-Patienten, gerade jetzt, wo die Gentherapie insgesamt nach einer fast zwei Jahrzehnte langen Pause ein Comeback erlebt. Wie geht es nun weiter? Auch wenn sich zeigte, dass das niedermolekulare Medikament Bestatin die VEGFR-3-Expression und -Aktivierung erhöht , war es nie eine lymphangiogenfördernde Therapie. Die Mausversuche hatten eindeutig gezeigt, dass es lediglich die endogene lymphatische Reparatur unterstützt, die nach einer akuten Schädigung des Lymphsystems auf natürliche Weise einsetzt. Es wirkt gezielt zu hohen Leukotrien-B4-Spiegeln entgegen, die die Lymphangiogenese hemmen, trägt jedoch kein eigenes lymphangiogenes Signal in sich.Die Strategie, einen Hemmstoff zu hemmen, wurde auch in Mausstudien angewendet, die heute von Kataru et al. in „Science Signaling“ veröffentlicht wurden: Kataru et al. Kataru et al. nutzten eine genetische Modifikation lymphatischer Endothelzellen, um PTEN zu blockieren, einen intrazellulären Inhibitor der VEGFR-3-Signalübertragung. Die Ergebnisse sind überzeugend: Lymphangiogenese ohne die Nachteile, die unweigerlich mit einer Wachstumsfaktortherapie verbunden sind, wie beispielsweise zu hohe Wachstumsfaktorkonzentrationen am Verabreichungsort, die zu Gefäßundichtigkeiten und anderen unerwünschten Reaktionen führen können. Es gibt zwar niedermolekulare PTEN-Inhibitoren, diese sind jedoch ziemlich toxisch. Wenn eine einigermaßen ungiftige PTEN-hemmende Verbindung gefunden werden könnte, müsste man sie nur noch spezifisch an Lymphgefäßendothelzellen binden. Allerdings sind weder die Entdeckung noch die gezielte Verabreichung einfache Aufgaben, obwohl es genügend Ideen gibt, die verfolgt werden könnten, sofern die Finanzierung gesichert wäre. Lesen Sie mehr zu diesem Thema in unserem Meinungsbeitrag über die Suche nach einem Medikament gegen Lymphödeme in „Science Signaling“: doi-Link , E-Print-Link für diejenigen, die keinen Zugriff auf den Volltext haben.