Manuskript on Michael’s Domain

Die Entwicklung der Wachstumsfaktoren PDGF und VEGF

Thu, 22 Sep 2022 00:00:00 +0000

Wir haben einen Preprint unseres neuesten Manuskripts über die Evolution der PDGF/VEGF-Wachstumsfaktoren auf bioRxiv hochgeladen. Wir haben den PDGF/VEGF-Anteil des Proteoms bei allen Tierarten, für die Daten vorliegen, umfassend analysiert. Einige dieser Daten lagen uns bereits seit einiger Zeit vor, doch nun ergänzen wir sie durch eine detaillierte Untersuchung von Fischen. Die Gefäßbiologie von Fischen ist nach der Veröffentlichung von Das et al. Anfang dieses Jahres noch faszinierender geworden ( lesen Sie mehr über diese außergewöhnliche Arbeit ).Die bemerkenswerte Heterogenität der Gefäßsysteme bei Fischen scheint durch eine ähnlich weitreichende Heterogenität auf molekularer Ebene gestützt zu werden. Oft, wenn auch nicht immer, lässt sich diese genetische Heterogenität auf Duplikationen des gesamten Genoms zurückführen. Fische vertragen vollständige Genomduplikationen besser als Säugetiere. Zumindest gab es in verschiedenen Zweigen des phylogenetischen Baums der Fische eine ganze Reihe solcher Duplikationen, was zu polyploiden oder sogar tetraploiden Arten führte. Dies hat dazu geführt, dass einige Fischarten im Vergleich zum Menschen viermal so viele PDGF/VEGF-Gene aufweisen und somit weitaus mehr Möglichkeiten zur Diversifizierung der Funktionen dieser Moleküle haben.Das allererste PDGF/VEGF-ähnliche Molekül tauchte wahrscheinlich vor mehr als 800 Millionen Jahren während des Präkambriums auf, als Meeresorganismen erste Anzeichen einer Gewebeorganisation zeigten. Würden wir versuchen, dieses Molekül zu rekonstruieren, würde es einem modernen VEGF-C bemerkenswert ähnlich sehen. Insbesondere die C-terminale „Seiden-Homologie-Domäne“ scheint bereits früh im Verlauf der Evolution entstanden zu sein. Tatsächlich weisen auch heute noch zahlreiche lebende, morphologisch einfache Organismen solche VEGF-C-ähnlichen Moleküle auf (z. B. der Fadenwurm C. elegans). Über diese Einblicke in die Evolution von PDGFs und VEGFs hinaus gibt es einige nützliche Erkenntnisse für Gefäßbiologen: So haben wir beispielsweise bei Vögeln keine funktionalen VEGF-B-Gene gefunden. Ebenso scheinen bei Amphibien keine PlGFs vorzuliegen. Andererseits scheinen die VEGF-Fs – die aus Schlangengiften identifiziert wurden – auch bei nicht giftigen Eidechsen weiter verbreitet zu sein. Dies schränkt einige Tiermodelle (Xenopus, CAM-Assay) ein, aber es wäre interessant zu wissen, welche Rolle VEGF-F bei Geckos spielt…Werft doch mal einen Blick auf das Manuskript und teilt uns bitte eure Gedanken, Kommentare oder Kritik mit, falls ihr welche habt! Die Idee ist, dieses Manuskript noch ein wenig zu verbessern, bevor wir es bei einer Fachzeitschrift zur traditionellen Begutachtung einreichen.

Preprint und offene Begutachtung

Mon, 18 Jan 2021 00:00:00 +0000

Im Februar 2020 fragte mich Henry Kwok von der Universität Macau, ob ich einen Beitrag zu einer geplanten Sonderausgabe der Zeitschrift Biology leisten wolle. Er war Gastredakteur dieser Sonderausgabe zum Thema Proteasen – Von der Grundstruktur über die Funktion bis hin zum Wirkstoffdesign als gezielte Therapie. Das Thema entspricht genau dem, woran wir derzeit forschen: ob wir den lymphangiogenen Wachstumsfaktor VEGF-C über seine aktivierenden Proteasen gezielt beeinflussen können. Daher erklärte ich mich vorläufig bereit, einen Übersichtsartikel über die Aktivierung von VEGFs beizusteuern. Wir haben uns zum ersten Mal dafür entschieden, das Manuskript gleichzeitig als Preprint zur Verfügung zu stellen UND um eine offene Begutachtung zu bitten. Offene Begutachtung bedeutet, dass die Kommentare der Gutachter und unsere Erwiderung zusammen mit dem Artikel veröffentlicht werden, falls dieser angenommen wird.

Die molekulare Ätiologie des Hennekam-Syndroms

Thu, 17 Apr 2014 00:00:00 +0000

Endlich ist unser CCBE1-Manuskript zur Veröffentlichung angenommen worden. Es kann von der Webseite des Journals Circulation heruntergeladen werden oder schick mir einfach eine E-Mail . Ein dazu komplementärer Artikel von Le Guen et al. aus Ben Hogans Gruppe erschien fast zeitgleich in Development. Le Guen und seine Kollegen haben die Interaktion von CCBE1 mit der Signaltransduktion von VEGF-C/VEGFR-3 hauptsächlich auf der genetischen Ebene in Zebrafischen beschrieben, während wir die molekularen Details der Interaktion mittels in vitro- (in Zellkultur) und *in vivo-*Analysen (in Mäusen) aufgeklärt haben. Wir haben herausgefundenm das der primäre Lymphangiognese-Faktor VEGF-C als inaktives Vorläufermolekül produziert wird (pro-VEGF-C). Pro-VEGF-C (die 29/31-kDa-Form) bindet zwar den VEGF-Rezeptor-3 auf Endothelizellen, aber kann ihn nicht aktivieren. Bisher wurde pro-VEGF-C im Vergleich mit dem reifen VEGF-C einfach nur als weniger potententer Aktivator des VEGF-Rezeptor-3 betrachtet. In Wirklichkeit ist er aber ein kompetitiver Inhibitor des reifen VEGF-Cs. Die Aufgabe von CCBE1 besteht darin, der Metalloproteinase ADAMTS3 bei der Prozessierung von zelloberflächen-gebundenem pro-VEGF-C zu helfen. In der Erbkrankeit Hennekam-Syndrom ist CCBE1 mutiert und kann diese Helferfunktion nicht mehr ausreichend wahrnehmen. Dies resultiert in einer ungenügenden Aktivierung des pro-VEGF-C und damit zum charakteristischen Lymphödem des Syndroms. Weil Lymphgefässe in vielen Krankheiten eine Rolle spielen, sind CCBE1 und ADAMTS interessante Zielstrukturen für pharmakologische Interventionen. Z. B. wäre es von erheblichem Nutzen, wenn man die Aktivierung von pro-VEGF-C bei Krebserkrankungen blockieren könnte, weil sich dadurch wahrscheinlich die von VEGF-C vermittelte Metastasierung über das Lymphsystem unterdrücken lassen müsste.