PSA on Michael’s Domain

KLK3: tumorogen oder nicht?

Wed, 22 Dec 2021 00:00:00 +0000

Wir haben soeben unseren neuesten Übersichtsartikel über die Rolle von KLK3 als Aktivator von VEGF-C und VEGF-D bei Prostatakrebs veröffentlicht. Prostatakrebs ist eine der häufigsten Krebsarten bei Männern. Es ist keine Frage, ob man daran erkrankt, sondern nur wann. Sobald man die 80 erreicht hat, ist die Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu erkranken, größer als die, nicht daran zu erkranken. In einer Autopsie-Studie aus dem Jahr 2013 an japanischen Männern , die an anderen Ursachen verstorben waren, wiesen 59 % der über 80-Jährigen Prostatakrebs auf. Es ist wahrscheinlich, dass viele dieser Fälle indolent waren und niemals Probleme verursacht hätten. Nur bei wenigen von ihnen wären möglicherweise Symptome aufgetreten, hätten diese Männer länger gelebt. Daher besteht ein großes Interesse daran, jene Krebserkrankungen zu identifizieren, die Probleme verursachen werden. Viele Prognosemarker wurden vorgeschlagen, um genau dies zu erreichen: vorherzusagen, welche Krebserkrankungen problematisch werden würden. Aus Sicht der Gefäßbiologie sind Angiogenese und Lymphangiogenese zwei Kennzeichen von Krebserkrankungen, denen bereits zuvor prognostischer Wert zugeschrieben wurde. Als wir zufällig entdeckten, dass das prostataspezifische Antigen (PSA, auch bekannt als KLK3) in der Lage ist, VEGF-C und VEGF-D zu aktivieren , dachten wir, dass dies für Prostatakrebs von Bedeutung sein könnte. Inzwischen haben weitere Untersuchungen einige Fragen geklärt, und es scheint tatsächlich so zu sein, dass sowohl VEGF-C als auch VEGF-D an der Krebsprogression beteiligt sind. Es ist jedoch noch nicht klar, welche Proteasen für die Aktivierung von VEGF-C und VEGF-D in realen menschlichen Tumoren verantwortlich sind. Durch KLK3 oder Cathepsin D (CTSD) aktiviertes VEGF-D könnte eine mögliche Ursache für die Resistenz von Tumoren gegenüber einer Behandlung mit Bevacizumab (Avastin) sein. Die Folgen der VEGF-C-Aktivierung sind hingegen schwieriger vorherzusagen, da aktiviertes VEGF-C gleichzeitig sowohl positive als auch negative Wirkungen hat: Einerseits begünstigt es die Metastasierung. Andererseits ermöglicht es eine verstärkte Immunantwort gegen den Tumor. Hier liegen interessante Forschungsmöglichkeiten vor uns. Lesen Sie mehr dazu in unserem Übersichtsartikel: https://doi.org/10.3390/ijms222413545

ISK 2019

Thu, 10 Oct 2019 00:00:00 +0000

Das Internationale Symposium über Kallikreine und kallikreinverwandte Peptidasen (ISK) fand vom 25. bis 27. September in Prag statt. Da ich nicht aus dem Kallikrein-Bereich komme, habe ich viel gelernt. Mir war beispielsweise nicht bewusst, dass KLK4 Plasminogen aktivieren kann (eine Tatsache, die möglicherweise einige unserer früheren, widersprüchlichen Ergebnisse erklärt, bei denen KLK4 in Zellkulturen gelegentlich VEGF-C schwach zu aktivieren schien). Es überraschte nicht, dass viele Teilnehmer an unseren Erkenntnissen interessiert waren, wonach KLK3/PSA die Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D aktivieren können, die beide an der Krebsprogression, insbesondere an der Metastasierung, beteiligt sind. Sie bestätigten, dass es noch nicht sehr viele Forschungsarbeiten zu den Auswirkungen von KLK3/PSA-Mutationen auf die menschliche Fruchtbarkeit gibt, aber ich bin mir sicher, dass sich jemand damit befassen wird. Auch wenn es als prestigeträchtiger gilt, einen Vortrag zu halten, als ein Poster zu präsentieren, muss ich das noch einmal überdenken und werde beim nächsten Mal vielleicht ein Poster präsentieren. Was mir am besten gefallen würde: einen Vortrag halten UND ein Poster präsentieren. Warum bieten so wenige Konferenzen diese Möglichkeit an? Wie tief kann man in ein Thema einsteigen, wenn man nur 15 Minuten auf der Bühne hat? Hat sich die Aufmerksamkeitsspanne der Konferenzteilnehmer in den letzten Jahrzehnten aufgrund von Facebook, YouTube und Instagram wirklich verringert? Vielleicht: https://www.telegraph.co.uk/science/2016/03/12/humans-have-shorter-attention-span-than-goldfish-thanks-to-smart/The Die Atmosphäre auf der Konferenz war wirklich freundlich und kooperativ, vielleicht auch aufgrund der relativ geringen Teilnehmerzahl. Sollten wir unseren Ausflug in das KLK-Feld tatsächlich ausweiten, kann ich mich an viele Experten wenden, die mir helfen können. Ich habe auch einige Forscher der Karls-Universität Prag kennengelernt, die sich mit Lymphforschung beschäftigen, und es sieht so aus, als könnten wir uns mit unseren spezifischen experimentellen Möglichkeiten gegenseitig unterstützen. Alles in allem eine sehr erfolgreiche Reise. Abgesehen vom Rückflug mit der Lufthansa, der in Frankfurt so spät zum Umsteigen ankam, dass ich es nicht geschafft habe, dort auf dem Rückweg noch einzukaufen, wie ich es ursprünglich geplant hatte (viele Geschäfte in Deutschland schließen bereits um 17 Uhr).

Finnische Zusammenfassung unserer jüngsten Arbeit zum Thema PSA (Prostata-spezifisches Antigen) in „Duodecim“

Sun, 25 Aug 2019 00:00:00 +0000

In der finnischen medizinischen Fachzeitschrift Duodecim ist eine interessante Zusammenfassung in finnischer Sprache zu unserer jüngsten Erkenntnis zu finden, dass PSA (Prostata-spezifisches Antigen) VEGF-C und VEGF-D aktiviert: Das Prostatakrebs-Marker-PSA aktiviert Wachstumsfaktoren in Blut- und Lymphgefäßen, die an der Ausbreitung von Krebs beteiligt sind ( https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2019/15/duo15024 ). Angesichts der dominierenden Stellung der englischen Sprache in der Medizin (und den Lebenswissenschaften im Allgemeinen) ist Duodecim wohl die einzige noch relevante medizinische Fachzeitschrift in finnischer Sprache. Duodecim ist die Publikation des gleichnamigen finnischen Ärzteverbandes.

Neuverwendung des Wachstumsfaktors VEGF-C

Sat, 22 Jun 2019 00:00:00 +0000

In einem eLIFE-Digest wird unsere aktuelle Veröffentlichung zu VEGF-C vorgestellt ( https://elifesciences.org/digests/44478/re-purposing-the-growth-factor-vegf-c ). Auch wenn sich unsere Forschung nicht eingehend mit der Funktion von VEGF-C während der Fortpflanzung befasste, geben die Kommentare der Gutachter und unsere Antworten (unter der Überschrift „Antwort des Autors“) mehr Einblick als die Veröffentlichung selbst. Wir haben die Daten zur Spermienmotilität nicht in das Manuskript aufgenommen. Obwohl deren Ausmaß manchmal beeindruckend war, konnten wir nicht immer eine erhöhte Spermienmotilität als Reaktion auf aktives VEGF-C messen. Wie allgemein bekannt ist, weist Sperma als biologische Probe stark schwankende Konsistenz und Qualität auf. Interessanterweise liefert ein vor zwei Jahren in eLIFE veröffentlichter Artikel zusätzliche Einblicke in das, womit wir es möglicherweise zu tun haben: Das Risiko der Spermienkonkurrenz führt zu schnellen Anpassungen des Ejakulats, vermittelt durch die Samenflüssigkeit . Dieser Artikel zeigt, dass die Schwimmgeschwindigkeit von Spermien von den Männchen je nach sozialer Situation (Anwesenheit eines Weibchens oder eines männlichen Konkurrenten) rasch reguliert wird. Meiner Meinung nach scheinen solche Faktoren bei der Arbeit mit menschlichen Proben fast unmöglich zu kontrollieren zu sein…Allerdings bezieht sich der Titel mehrdeutig auch auf Krebs. Auf der Grundlage unserer Daten vermuten wir, dass VEGF-C von seiner lymphangiogenen Funktion auf eine angiogene und darüber hinaus auf eine metastasenfördernde Rolle umfunktioniert werden kann.

KLK3/PSA und Cathepsin D aktivieren VEGF-C und VEGF-D

Sat, 18 May 2019 00:00:00 +0000

Das prostataspezifische Antigen (PSA) ist – zumindest unter älteren Männern – als Marker für Prostatakrebs bekannt, doch nur wenige Menschen kennen seine physiologische Funktion: Spermien sind im frischen Ejakulat eingeschlossen, das eine geleeartige Konsistenz aufweist. Um die Spermien freizusetzen, muss das Ejakulat verflüssigt werden, und genau diese Verflüssigung ist die Aufgabe des PSA. Für viele Menschen überraschend ist auch die Tatsache, dass Wissenschaftler noch immer nicht wissen, warum hohe PSA-Werte mit Prostatakrebs in Verbindung stehen. In unserer neuesten Studie, die gestern in eLIFE veröffentlicht wurde , haben wir einen großen Schritt vorangemacht, um die Rolle von PSA sowohl in der Fortpflanzungs- als auch in der Krebsbiologie zu verstehen.Es scheint, dass PSA (auch bekannt als Kallikrein-verwandte Peptidase 3 – KLK3) und ein weiteres Enzym namens Cathepsin D zwei Wachstumsfaktoren aktivieren können, die mit dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung gebracht werden: VEGF-C und VEGF-D . Diese Wachstumsfaktoren tragen wahrscheinlich zur Tumorangiogenese und zur Tumorlymphangiogenese bei. Durch die Induktion der Angiogenese – also des Wachstums von Blutgefäßen – sichert sich der Tumor seine eigene Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff. Eine solche Blutversorgung ist notwendig, damit ein Tumor über eine Größe von wenigen Millimetern hinauswachsen kann. Ebenso findet eine Tumor-Lymphangiogenese statt, wenn der Tumor das Wachstum von Lymphgefäßen induziert, und sie ist eng mit der lymphatischen Ausbreitung (Metastasierung) des Tumors verbunden.Sowohl VEGF-C als auch VEGF-D werden als inaktive Vorläufer (pro-VEGF-C, pro-VEGF-D) gebildet und müssen aktiviert werden, um das Wachstum von Blut- oder Lymphgefäßen anzuregen. Mit ADAMTS3 haben wir 2014 das Enzym identifiziert, das VEGF-C während der Embryonalentwicklung – die ebenfalls das Gefäßwachstum erfordert – aktiviert ( Jeltsch et al. ). Es blieb jedoch unklar, ob dasselbe Enzym auch für das pathologische Gefäßwachstum verantwortlich ist. Nun scheint es wahrscheinlich, dass beim pathologischen Gefäßwachstum andere Enzyme zum Einsatz kommen, wobei PSA und Cathepsin D zu den Hauptverdächtigen geworden sind. In unseren nächsten Experimenten werden wir untersuchen, ob wir das Krebswachstum verlangsamen oder stoppen können, indem wir diese Enzyme blockieren.