Lymfactin on Michael’s Domain

Kuljetus rajoittaa yhä VEGF-terapiaa

Fri, 12 Sep 2025 00:00:00 +0000

Laboratoriossa valmistetun kasvutekijän injektoiminen kehoon ei riitä jäljittelemään kehon luonnollista toimintaa. Tämä johtuu siitä, että omat kasvutekijämme vapautuvat oikeassa paikassa, oikeaan aikaan ja oikeana määränä, ja niiden tasoja säädetään jatkuvasti palautejärjestelmien avulla.

3. Sveitsin lymfasymposiumi

Fri, 17 Sep 2021 00:00:00 +0000

Saksankielisen esityksen englanninkielinen käännös (diat ja tiivistelmä) on saatavilla täältä: https://doi.org/10.5281/zenodo.6034307 . 3. Swiss Lymphsymposium järjestettiin 4. syyskuuta Zürichissä. Sen järjestäjänä toimi Juzo , joka valmistaa vaatteita monimutkaiseen fysikaaliseen dekongestiiviseen terapiaan (CPDT), joka on lymfedeeman hoidon pääasiallinen hoitomuoto. CDT ei paranna sairautta, mutta se pitää oireet hallinnassa. Pidin todella paljon professori Erich Brennerin esityksestä, sillä siinä käsiteltiin hienosti umpinaisten ”imukapillaarien” kysymystä, joita – joitakin poikkeuksia lukuun ottamatta – todennäköisesti esiintyy harvoin aikuisen ihmisen vakiintuneessa anatomiassa. Olin keskustellut tästä aiemmin muiden kanssa, kuten Johannes Grünzigin ( https://doi.org/10.1016/j.aanat.2018.08.004 ) kanssa, joka tutki erityisesti silmän alkuvaiheen imusuonten muotoa. Kysyin Erichiltä, mistä umpipäisten kapillaarien käsite on peräisin, ja se näyttää juontavan juurensa saksalaisten fysiologien varhaisista piirroksista. Itse asiassa olen itsekin toistellut umpipäisiä alkuperäisiä imusuonia kaaviopiirroksissani, esim. tässä , kiinnittämättä asiaan juurikaan huomiota. Puolustuksekseni voin väittää, että pienellä suurennuksella näkyvät vain suuret keräyssuonet ja suurilla suurennuksilla kärsitään kapeasta syväterävyydestä. Itse asiassa syväterävyys voi todellakin joskus antaa vaikutelman umpipäisistä pääteosuuksista, vaikka todellisuudessa suoni saattaa yksinkertaisesti kääntyä. Olen kuitenkin nähnyt myös vakuuttavia kuvia, joissa alkuvaiheen imusuonissa on umpipäitä. Toiminnallisesta näkökulmasta katsottuna, kumpi rakenne olisi parempi valinta? Luonto taitaa olla hyvä optimoimaan rakenteita… Tietenkin monet meistä molekyylitutkijoista ovat nähneet todellisia umpipäisiä imusuonia. On selvää, että kehitysvaiheessa ja muissa tilanteissa, joissa imusuonisto laajenee (haavan paraneminen, VEGF-C:n käyttö), tällaisia umpinaisia imusuonien haaroja esiintyy. Tarkastelemme usein myös imusuonia paikoissa, joissa tällaiset sormimaiset rakenteet tosiasiassa säilyvät koko aikuisuuden ajan (eli ruoansulatuskanavan villuksissa). Tässä tapauksessa kuitenkin jatkuva runsas VEGF-C:n saanti todennäköisesti vaikuttaa näiden epätavallisten rakenteiden ylläpitämiseen ( https://doi.org/10.15252/emmm.201505731 ). Esityksessäni käsittelin terapeuttisen lymfangiogeneesin nykytilaa. VEGF-C:n avulla voimme indusoida uusien imusuonirakenteiden kasvua, mutta nykyinen geeniterapia (Lymfactin) pystyy toimittamaan VEGF-C:tä vain lyhyenä purskeena, koska kuljetusvektori (adenovirus) inaktivoituu nopeasti immuunijärjestelmän toimesta. Siksi kliiniset tutkimukset oli valittu hyvin: niiden tarkoituksena oli käynnistää imusolmukesiirtojen integrointi paikalliseen imusuonistoon. Mutta kun otetaan huomioon tämä suhteellisen kapea käyttöaihe, Herantis Pharman liiketoiminnallinen päätös keskittyä neurodegeneratiivisten sairauksien tuotekehitykseen ja lopettaa Lymfactinin kehittäminen on jopa ymmärrettävä. Mielestäni tarvitsisimme molekyylitason vaikutusta, jotta voitaisiin vaikuttaa useimpiin ihmisen lymfedeemotiloihin, jotka ovat – suurimmaksi osaksi – kroonisia. Imusolmukkeiden supistumisen matalan tason, hajautettu stimulaatio olisi yhdistettävä suuremman kapasiteetin verkostoon. VEGF-C voisi toimia, mutta tällä hetkellä meillä ei ole teknologiaa, joka pystyisi luotettavasti tuottamaan tällaista molekyylitason vaikutusta pitkään, vaikka ideoita siitä, miten tämä voitaisiin toteuttaa, onkin paljon. Ketoprofeeni- ja bestatiini-tutkimukset ovat osoittaneet, että akuutin ja kroonisen lymfedeeman välillä on suuri ero. Hiirten lymfedeema, jota hoidettiin yllättävän tehokkaasti ketoprofeenilla, eroaa huomattavasti ihmisen kroonisesta lymfedeemasta. Yksi asia, jota varmasti tarvitsemme, on parempia eläinmalleja krooniselle lymfedeemalle. Mielenkiintoista on, että krooninen lymfedeema on yleinen ongelma hevosilla.Tämä tuntuu olevan vanha juttu hevosista perillä oleville, mutta minulle tämä oli uutta: hevosien ja ihmisten lymfedeemassa käytetään samaa konservatiivista vakihoitoa: monipuolista fysikaalista dekongestiohoitoa. Olin vain yllättynyt siitä, että hevospotilaita on tarpeeksi, jotta jotkut tutkijat ja hoitajat ovat erikoistuneet hevosten lymfedeeman hoitoon: https://www.equicrown.de tai https://horsephysio.at/uber-uns.htmlFrom Tieteelliseltä kannalta katsottuna tämäntyyppinen turvotus on todennäköisesti paljon lähempänä ihmisen lymfedeemaa kuin mikään niistä hiirimalleista, joita meillä on: kyseessä on suuri eläin, jonka jaloissa on korkea hydrostaattinen paine, ja tila on krooninen. Mietin, mitkä ovat hevosten lymfedeeman molekyylitason syyt ja onko tämä ongelma aiheutunut kesyttämisestä tai jalostuksesta, eli onko myös villihevosilla ja seeproilla lymfedeemaa? Olisi hienoa keskustella jonkun kanssa, joka tietää tästä jotain! Kiitos Sonja Ehamille ja tohtori Michael Oberlinille lisätietojen antamisesta hevosten lymfedeemasta sekä Sonja Ehamille ja Dace Zankerille moitteettomasta järjestelystä. Taidanpa ryhtyä heti kloonaamaan hevosen VEGF-C:tä…

Lymfedeeman hoitoon tarkoitetun lääkkeen etsiminen

Wed, 11 Aug 2021 00:00:00 +0000

Yli 20 vuotta sitten kloonasin VEGF-C-cDNA:n adenoviruksen kuljetusvektoriin. Vaikka meillä oli Bert Vogelsteinin laboratorion AdEasy-järjestelmän vektorit adenovirusten valmistamiseksi itse, päätimme kuitenkin tehdä yhteistyötä geeniterapian asiantuntijan Seppo Ylä-Herttualan kanssauef.fi/en/group/molecular-medicine/) kanssa ensimmäisen VEGF-C -kuormaa sisältävän adenoviruksen (AdVEGF-C) valmistamiseksi. Seppo ja me olemme käyttäneet tätä ja muita VEGF-C:tä ilmentäviä adenoviruksia useissa prekliinisissä tutkimuksissa osoittaaksemme, että VEGF-C:tä voidaan menestyksekkäästi käyttää tiettyjen lymfedeematyyppien perimmäisen syyn hoitoon.Vuonna 2018 Herantis Pharma aloitti vaiheen 1 kliiniset tutkimukset AdVEGF-C:llä, joka sai tuotenimeksi Lymfactin. Sen jälkeen kun Eiger Biopharmaceuticals ei onnistunut osoittamaan bestatiinin vaikuttavan lymfedeemaan vaiheen 2 tutkimuksissaan, Lymfactin oli ainoa kliinisissä tutkimuksissa oleva lääke, joka oli tarkoitettu lymfedeeman hoitoon. Tänä keväänä Herantis ilmoitti lopettavansa Lymfactinin kliiniset tutkimukset keskittyäkseen neurodegeneratiivisten sairauksien ( CDNF ) lääkekehitykseen. Tämän pettymyksen lisäksi tuli uutinen, että potilaiden jakaminen vaiheen 2 tutkimukseen ei ollut satunnaista ja että vaiheen 2 tulokset ovat siksi epäselvät . Tämä on huono uutinen lymfedeemapotilaille juuri nyt, kun geeniterapia on kokonaisuudessaan tekemässä paluuta lähes kahden vuosikymmenen tauon jälkeen. Miten tästä eteenpäin? Vaikka pienimolekyylisen bestatiini-lääkkeen osoitettiin lisäävän VEGFR-3:n ilmentymistä ja aktivaatiota , se ei koskaan ollut lymfangiogeneesiä edistävä hoito. Hiirikokeet olivat osoittaneet selvästi, että se tukee ainoastaan endogeenistä imusuonten korjautumista, joka käynnistyy luonnollisesti akuutin imusuonivaurion jälkeen. Se torjuu erityisesti liian korkeita leukotrieeni B4 -pitoisuuksia, jotka estävät imusuonten muodostumista, mutta sillä ei ole omaa imusuonten muodostumista edistävää signaalia.Strategiaa, jossa estetään estäjää, käytettiin myös hiiritutkimuksissa, jotka Kataru ym. julkaisivat tänään Science Signaling -lehdessä: Kataru ym. Kataru ym. käyttivät imusuonten endoteelisolujen geneettistä muuntelua estääkseen PTEN:n, joka on VEGFR-3-signaloinnin solunsisäinen estäjä. Tulokset ovat vakuuttavia: lymfangiogeneesi ilman kasvutekijähoitoon väistämättä liittyviä haittoja, kuten liian korkeita kasvutekijäpitoisuuksia annostelukohdassa, mikä voi johtaa verisuonten vuotamiseen ja muihin ei-toivottuihin reaktioihin. Pienimolekyylisiä PTEN-inhibiittoreita on olemassa, mutta ne ovat melko myrkyllisiä. Jos löydettäisiin kohtuullisen myrkytön PTEN:ää estävä yhdiste, jäljellä olisi enää sen kohdentaminen nimenomaan imusuonten endoteelisoluihin. Kumpikaan näistä – yhdisteen löytäminen tai kohdentaminen – ei kuitenkaan ole helppo tehtävä, vaikka ideoita onkin riittävästi, joita voitaisiin seurata, jos rahoitusta olisi saatavilla. Lue lisää aiheesta Science Signaling -lehdessä julkaistusta mielipidekirjoituksestamme, joka käsittelee lymfedeemalääkkeen etsimistä: doi-linkki , e-print-linkki niille, joilla ei ole pääsyä koko tekstiin.