PSA on Michael’s Domain

KLK3: aiheuttaako se kasvaimia vai ei?

Wed, 22 Dec 2021 00:00:00 +0000

Olemme juuri julkaisseet uusimman katsauksemme aiheesta KLK3:n rooli VEGF-C:n ja VEGF-D:n aktivaattorina eturauhassyövässä . Eturauhassyöpä on yksi miesten yleisimmistä syövistä. Kyse ei ole siitä, sairastutko siihen, vaan ainoastaan siitä, milloin. Kun saavutat 80-vuotiaiden ikäryhmän, todennäköisyys sairastua eturauhassyöpään on suurempi kuin se, ettet sairastu siihen. Vuonna 2013 tehdyssä japanilaisten miesten ruumiinavaus tutkimuksessa , jotka olivat kuolleet muihin syihin, 59 prosentilla yli 80-vuotiaista oli eturauhassyöpä. On todennäköistä, että monet näistä tapauksista olivat hitaasti eteneviä eivätkä olisi koskaan aiheuttaneet ongelmia. Vain harvoista niistä olisi saattanut tulla oireilevia, jos nämä miehet olisivat eläneet pidempään. Siksi on erittäin tärkeää pystyä erottamaan ne syövät, jotka tulevat aiheuttamaan ongelmia. Juuri tätä varten on ehdotettu monia ennustemarkkereita: niiden avulla pyritään ennustamaan, mitkä syövät muuttuvat ongelmallisiksi. Verisuonibiologian näkökulmasta angiogeneesi ja lymfangiogeneesi ovat kaksi syövän tunnusmerkkiä, joilla on aiemmin ehdotettu olevan ennustearvoa. Kun huomasimme sattumalta, että eturauhaskohtainen antigeeni (PSA, tunnetaan myös nimellä KLK3) kykenee aktivoimaan VEGF-C:tä ja VEGF-D:tä , ajattelimme, että tällä saattaisi olla merkitystä eturauhassyövän kannalta. Sittemmin jatkotutkimukset ovat selventäneet joitakin kysymyksiä, ja näyttää todellakin siltä, että sekä VEGF-C että VEGF-D ovat mukana syövän etenemisessä. Ei ole vielä selvää, mitkä proteaasit ovat vastuussa VEGF-C:n ja VEGF-D:n aktivoitumisesta todellisissa ihmisen syövissä. KLK3:n tai katepsiini D:n (CTSD) aktivoima VEGF-D saattaa olla yksi mahdollinen syy kasvaimien resistenssille bevasitsumabihoidolle (Avastin). VEGF-C:n aktivoitumisen seurauksia on sen sijaan vaikeampi ennustaa, sillä aktivoitunut VEGF-C aiheuttaa samanaikaisesti sekä hyviä että huonoja vaikutuksia: Yhtäältä se edistää etäpesäkkeiden muodostumista. Toisaalta se mahdollistaa tehokkaamman immuunivasteen kasvainta vastaan. Mielenkiintoisia tutkimuksia on vielä edessä. Lue lisää katsauksestamme: https://doi.org/10.3390/ijms222413545

ISK 2019

Thu, 10 Oct 2019 00:00:00 +0000

Kallikreiineja ja kallikreiiniin liittyviä peptidaaseja käsittelevä kansainvälinen symposiumi (ISK) järjestettiin 25.–27. syyskuuta Prahassa. Vaikka en ole kallikreiinialan tutkija, opin siellä paljon. En esimerkiksi tiennyt, että KLK4 voi aktivoida plasminogeenia (tämä seikka saattaa selittää joitakin aikaisempia, epäjohdonmukaisia tuloksiamme, joissa KLK4 näytti toisinaan aktivoivan VEGF-C:tä heikosti soluviljelyssä). Ei ole yllättävää, että monet osallistujat olivat kiinnostuneita havainnoistamme, joiden mukaan KLK3/PSA voi aktivoida kasvutekijöitä VEGF-C ja VEGF-D, jotka molemmat liittyvät syövän etenemiseen, erityisesti etäpesäkkeiden muodostumiseen. He vahvistivat, että KLK3/PSA-mutaatioiden vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tehty kovin paljon tutkimusta, mutta olen varma, että joku tulee tutkimaan asiaa. Vaikka puheen pitämistä pidetään arvokkaampana kuin posteriesitystä, minun on harkittava asiaa uudelleen ja ehkä esitän ensi kerralla posterin. Mitä mieluiten tekisin: puhuisin JA esittelisin posterin. Miksi niin harvat konferenssit tarjoavat tämän mahdollisuuden? Kuinka syvälle aiheeseen voi sukeltaa, jos lavalla on aikaa vain 15 minuuttia? Onko konferenssiosallistujien keskittymiskyky todella heikentynyt viime vuosikymmeninä Facebookin, YouTuben ja Instagramin vuoksi? Ehkä: https://www.telegraph.co.uk/science/2016/03/12/humans-have-shorter-attention-span-than-goldfish-thanks-to-smart/The konferenssin ilmapiiri oli todella ystävällinen ja yhteistyöhaluinen, ehkä myös suhteellisen pienen osallistujamäärän ansiosta. Jos meidän todella pitäisi laajentaa tutkimustamme KLK-alalle, minulla on monia asiantuntijoita, joilta voin pyytää apua. Tapasin myös joitakin Prahan Kaarlen yliopiston tutkijoita, jotka tekevät imusuonitutkimusta, ja näyttää siltä, että voimme auttaa toisiamme omien kokeellisten mahdollisuuksiemme puitteissa. Kaiken kaikkiaan matka oli erittäin onnistunut. Poikkeuksena oli Lufthansan paluulento, joka saapui Frankfurtin kautta niin myöhään, etten ehtinyt tehdä siellä ostoksia paluumatkalla kuten olin alun perin suunnitellut (monet kaupat Saksassa sulkevat ovensa klo 17).

Suomenkielinen tiivistelmä eLIFE-jutustamme Duodecim lehdessä

Sun, 25 Aug 2019 00:00:00 +0000

Suomalaisessa lääketieteellisessä aikakauslehdessä Duodecimassa löytyy suomenkielinen tiivistelmä viimeaikaisesta tutkimuksestamme, jonka mukaan PSA (eturauhaspesifinen antigeeni) aktivoi VEGF-C:tä ja VEGF-D:tä: Eturauhassyövän merkkiaine PSA aktivoi syövän leviämiseen osallistuvia veri- ja imusuonikasvutekijöitä ( https://www.duodecimlehti.fi/lehti/2019/15/duo15024 ).

Kasvutekijän VEGF-C:n uudenlaisen hyödyntämisen

Sat, 22 Jun 2019 00:00:00 +0000

eLIFE-tiivistelmässä esitellään tuore julkaisumme VEGF-C:stä ( https://elifesciences.org/digests/44478/re-purposing-the-growth-factor-vegf-c ). Vaikka tutkimuksessamme ei syvennetty VEGF-C:n toimintaa lisääntymisen yhteydessä, arvioijien kommentit ja vastauksemme (otsikon ”Author response” alla) antavat enemmän tietoa kuin itse julkaisu. Emme sisällyttäneet siittiöiden liikkuvuutta koskevia tietoja käsikirjoitukseen. Vaikka tulokset olivat toisinaan suuruudeltaan hämmästyttäviä, emme aina mitanneet siittiöiden liikkuvuuden lisääntymistä aktiivisen VEGF-C:n vaikutuksesta. Kuten yleisesti tiedetään, siittiöt biologisena näytteenä ovat koostumukseltaan ja laadultaan erittäin vaihtelevia. Mielenkiintoista on, että kaksi vuotta sitten eLIFE-lehdessä julkaistu artikkeli tarjoaa lisätietoa siitä, mistä tässä saattaisi olla kyse: Sperman kilpailuriski ohjaa siemennesteen välittämiä nopeita ejakulaation sopeutumisia . Tämä artikkeli osoittaa, että urokset säätelevät siittiöiden uintinopeutta nopeasti sosiaalisen tilanteen mukaan (naaraan tai uroskilpailijan läsnäolo). Mielestäni tällaisia tekijöitä näyttää olevan lähes mahdotonta hallita, kun kyseessä ovat ihmisperäiset näytteet…Otsikko viittaa kuitenkin monitulkintaisesti myös syöpään. Aineistomme perusteella arvelemme, että VEGF-C:n toimintaa voidaan muuttaa lymfangiogeenisestä angiogeeniseksi ja edelleen metastaaseja edistäväksi.

KLK3/PSA ja katepsiini D aktivoivat VEGF-C:tä ja VEGF-D:tä

Sat, 18 May 2019 00:00:00 +0000

Eturauhaskohtainen antigeeni (PSA) tunnetaan hyvin – ainakin ikääntyneiden miesten keskuudessa – eturauhassyövän merkkiaineena, mutta harvat tietävät sen fysiologisen tehtävän: Siittiösolut ovat vangittuna tuoreessa siemennesteessä, jonka koostumus on hyytelömäinen. Spermien vapauttamiseksi siemennesteen on nesteytyttävä, ja juuri tämä nesteyttäminen on PSA:n tehtävä. Monille yllättävää on myös se, että tutkijat eivät vieläkään tiedä, miksi korkeat PSA-arvot liittyvät eturauhassyöpään. Eilen eLIFE-lehdessä julkaistussa uusimmassa tutkimuksessamme olemme ottaneet suuren askeleen eteenpäin PSA:n roolin ymmärtämisessä sekä lisääntymis- että syöpäbiologiassa.Näyttää siltä, että PSA (tunnetaan myös nimellä kallikreiiniin liittyvä peptidaasi 3 – KLK3) ja toinen entsyymi, nimeltään katepsiini D , voivat aktivoida kahta kasvutekijää, joiden on todettu vaikuttavan syövän etenemiseen: VEGF-C ja VEGF-D . Nämä kasvutekijät todennäköisesti edistävät kasvaimen angiogeneesiä ja lymfangiogeneesiä. Indusoimalla angiogeneesiä – verisuonten kasvua – kasvain varmistaa oman ravinteiden ja hapen saannin. Tällainen verenkierto on välttämätöntä, jotta kasvain voi kasvaa muutaman millimetrin koon yli. Vastaavasti kasvaimen lymfangiogeneesi tapahtuu, kun kasvain indusoi imusuonten kasvua, ja se liittyy läheisesti kasvaimen imusuonien kautta tapahtuvaan leviämiseen (metastaasiin).Sekä VEGF-C että VEGF-D tuotetaan inaktiivisina esiasteina (pro-VEGF-C, pro-VEGF-D), ja ne on aktivoitava, jotta ne voivat indusoida verisuonten tai imusuonten kasvua. Vuonna 2014 tunnistimme ADAMTS3:n eli entsyymin, joka aktivoi VEGF-C:n alkionkehityksen aikana – mikä myös edellyttää verisuonten kasvua – ( Jeltsch et al. ). Oli kuitenkin epäselvää, onko sama entsyymi vastuussa myös patologisesta verisuonten kasvusta. Nyt näyttää todennäköiseltä, että patologisessa verisuonten kasvussa käytetään erilaisia entsyymejä, ja PSA sekä katepsiini D ovat nousseet pääepäillyiksi. Seuraavissa kokeissamme testaamme, voimmeko hidastaa tai pysäyttää syövän kasvua estämällä näiden entsyymien toimintaa.