VEGF-C on Michael’s Domain

Onnittelut, tohtori Khushbu Rauniyar!

Sat, 10 Jun 2023 00:00:00 +0000

Tohtorinväitöksen puolustaminen on Suomessa ISO juttu, ja sinä olet juuri tehnyt sen. Toisin kuin muualla maailmassa (ehkä Ruotsia lukuun ottamatta), missään muussa maassa ei vaadita tohtoriopiskelijoilta yhtä paljon sitkeyttä kuin Suomessa. Keskimäärin se vaatii neljä julkaisua ja kestää 7 vuotta. Pitkä kesto ja selkeiden vaatimusten puute ovat kaksi ongelmaa, joihin Suomen opetusministeriö haluaa puuttua lähivuosina tasoittaakseen suomalaisten tohtorien asemaa kansainvälisillä työmarkkinoilla. Tohtorin tutkinnon suorittaminen Suomessa vaatii paljon sisua. Sisu on suomalainen sana, jota ei voi kääntää mihinkään muuhun kieleen, mutta äskettäin ilmestynyt samanniminen elokuva voi antaa siitä käsityksen. Wikipedia määrittelee sisu:n poikkeukselliseksi päättäväisyydeksi äärimmäisten vastoinkäymisten edessä . ”Vanhoina aikoina” lääkkeitä löydettiin niiden vaikutusten perusteella, ilman että niiden vaikutusmekanismia tunnettiin. Tämä ajattelutapa on yhä enemmän kääntymässä päälaelleen. Tutkijat pyrkivät ymmärtämään sairauteen johtavan mekanismin ennen kuin ryhtyvät kehittämään tai etsimään lääkettä. Suuri osa Khushbun väitöskirjasta käsittelee ensisijaisen lymfangiogeenisen kasvutekijän VEGF-C: Evoluutiollinen alkuperä, aktivaatio ja potentiaali lääkekohteena . Prof. Eckhard Lammert hoiti vastaväittäjän roolin erinomaisesti, ja prof. Kari Keinänen teki samoin kustoksena. Rakas Khushbu , toivotamme sinulle kaikkea hyvää seuraavaan suureen projektiisi!

Vau: T. rexillä ei ollut VEGF-B:tä!

Wed, 05 Apr 2023 00:00:00 +0000

Tutkimuksemme PDGF- ja VEGF-kasvutekijöiden evoluutiollisesta alkuperästä on juuri julkaistu Angiogenesis-lehdessä: https://doi.org/10.1007/s10456-023-09874-9 . Analysoimme sekä PDGF- että VEGF-tekijöitä, mutta keskityimme luonnollisesti VEGF-puoleen. On pelkkä sattuma, että PDGF:t osoittautuivat VEGF:ien alaryhmäksi eikä päinvastoin, mutta se on tietysti vain meidän puolueellinen näkökulmamme :-) Koska teemme imusuonitutkimusta, voimme ylpeänä ilmoittaa, että fylogeneettisesti vanhin VEGF muistutti todennäköisesti VEGF-C:tä ja sisälsi salaperäisen silk-homologian domeenin. Se on intuitiivisesti järkeenkäypää (ja Jörg Wilting oli ehdottanut sitä jo aiemmin), sillä yksinkertaisimmat tuntemamme verisuonijärjestelmät ovat niin sanotut hemolymfajärjestelmät (esim. hyönteisillä), joilla on monia yhteisiä piirteitä imukudosjärjestelmän kanssa. Tällä julkaisulla emme tehneet mitään poikkeuksellista, mihin vain harvat pystyvät. Teimme jotain, minkä kuka tahansa voisi tehdä, mutta mitä kukaan ei ollut tähän mennessä tehnyt: tarkastelimme järjestelmällisesti, millä eläimillä on mitäkin PDGF- ja VEGF-proteiineja. Itse asiassa teimme jotain uutta: kehitimme joukkoistamismenetelmän PDGF- ja VEGF-proteiinien luokittelemiseksi. Sen sijaan, että olisimme kysyneet ihmisiltä, kysyimme tietokannoilta. Tietokannoissa on monia PDGF:n ja VEGF:n kaltaisia sekvenssejä, jotka tunnistetaan sellaisiksi vain niiden aminohapposekvenssin homologian perusteella. Selvittääksemme, onko kyseessä esimerkiksi VEGF-C vai VEGF-D, suoritamme useita (PSI)BLAST-hakuja ja laskemme sitten yhteen enemmistön mielipiteen (määritettynä parhaiden osumien perusteella).Meitä odotti monia yllätyksiä, kun bioinformatiikkaskripti oli saanut työnsä päätökseen kahden viikon PDGF- ja VEGF-kaltaisten sekvenssien etsimisen ja vertailun jälkeen:

E. colista peräisin oleva bioaktiivinen VEGF-C ilman in vitro -taitumista!

Fri, 28 Oct 2022 00:00:00 +0000

Artikkelimme ”Bioaktiivinen VEGF-C E. colista” on julkaistu Scientific Reports -lehdessä. Lue täältä: https://doi.org/10.1038/s41598-022-22960-0.As Itse asiassa tein ensimmäiset kokeet, joissa ilmentin VEGF-C:tä E. colissa vuonna 1999, mutta en koskaan saanut aktiivista proteiinia. Seuraavien yli 15 vuoden ajan käytimme VEGF-C:n tuottamiseen yksinomaan eukaryoottisoluja (hiivaa, S2/Sf9/Hi5-hyönteissoluja, CHO-soluja). Elvytimme ”VEGF-C E. coli:ssa” -projektin muutama vuosi sitten ja saavutimme lopulta tavoitteemme viime vuonna. Työmäärä oli kuitenkin paljon suurempi kuin alun perin olimme arvioineet. Alussa kaikki yritykset epäonnistuivat, ja pelastaaksemme projektin kehitimme in vitro -taitto-ohjeiston. Oli ehkä enemmän onnea kuin osaamista, että törmäsimme liukoisuustunnisteen ja redox-modifioidun E. coli-kannan yhdistelmään, jolla onnistui tuottaa suoraan bioaktiivista VEGF-C:tä ilman in vitro -taitto-vaihetta. Päätimme sisällyttää tulososioon myös epäonnistuneet yrityksemme (CyDisCo ja periplasmainen ilmentyminen) välttääksemme ”file drawer effect” -ilmiön.

Karsinta: Miksi VEGF-C ≠ VEGF-C

Wed, 28 Sep 2022 00:00:00 +0000

Eilen puhuin VEGF-C:stä Zoom-lymfaattiseminari-sarjassa, jonka järjestää Young Kwon Hong . Koska kysymyksiin ei jäänyt paljon aikaa, vastaan niihin mielelläni sähköpostitse. Jos et ole ehtinyt kirjoittaa ylös linkkiä esityksen dioihin, tässä se on: https://mjlab.fi/c . Tärkein viesti: Pro-VEGF-C:stä voi syntyä monia erilaisia VEGF-C:n kypsiä muotoja proteolyyttisen prosessoinnin kautta (ja sama pätee myös VEGF-D:hen). Nämä muodot käyttäytyvät eri tavalla. Äärimmäinen tapaus on aktivoituminen katepsiini D:n (CTSD) vaikutuksesta: Kun CTSD aktivoi VEGF-C:n, siitä tulee lähes yksinomaan lymfangiogeeninen, kun taas VEGF-D:stä tulee CTSD-aktivoinnista yksinomaan angiogeeninen. CTSD:n aktivoiman VEGF-C:n havaitseminen on vaikeaa, koska kaikki hyvin toimivat vasta-aineet tunnistavat katkaisukohdan N-terminaaliset epitoopit (tai ulottuvat katkaisukohdan yli). Toinen esitelmä oli Barbara Garmy-Susinin , ja hänen aiheensa sopi hyvin kokonaisuuteen, sillä hän puhui VEGF-C:n käytöstä lymfedeeman hoidossa. Mutta kuten jo VEGF-A:n kohdalla tiedämme, verisuonten kasvutekijät eivät yksinään välttämättä riitä toimivan verisuoniston muodostumiseen…

PDGF/VEGF-kasvutekijöiden kehitys

Thu, 22 Sep 2022 00:00:00 +0000

Olemme ladanneet bioRxiv-palveluun ennakkopainoksen uusimmasta artikkelistamme, joka käsittelee PDGF/VEGF-kasvutekijöiden evoluutiota . Olemme analysoineet kattavasti proteomin PDGF/VEGF-osan kaikissa eläinlajeissa, joista tietoja on saatavilla. Osa näistä tiedoista on ollut käytössämme jo jonkin aikaa, mutta nyt olemme täydentäneet niitä tarkastelemalla kaloja yksityiskohtaisesti. Kalojen verisuonibiologia on tullut entistäkin kiehtovammaksi Dasin ym. aiemmin tänä vuonna julkaiseman artikkelin jälkeen ( lue lisää tästä poikkeuksellisesta tutkimuksesta ).Kalojen verisuonijärjestelmien huomattava heterogeenisyys näyttää saavan tukea vastaavasta laajasta heterogeenisyydestä molekyylitasolla. Usein, mutta ei aina, tämä geneettinen heterogeenisyys voidaan jäljittää koko genomin duplikaatioihin. Kalat sietävät koko genomin duplikaatioita paremmin kuin nisäkkäät. Ainakin kalojen fylogeneettisen puun eri haaroissa on tapahtunut melko paljon tällaisia duplikaatioita, mikä on johtanut polyploidisiin tai jopa tetraploidisiin lajeihin. Tämän seurauksena joillakin kalalajeilla on neljä kertaa niin monta PDGF/VEGF-geeniä kuin ihmisillä, ja paljon enemmän mahdollisuuksia näiden molekyylien toimintojen monipuolistumiseen.Ensimmäinen PDGF/VEGF-tyyppinen molekyyli ilmestyi todennäköisesti yli 800 miljoonaa vuotta sitten prekambrium-kaudella, kun meren eliöissä alkoi näkyä kudosten organisoitumisen merkkejä. Jos ryhtyisimme rekonstruoimaan tätä molekyyliä, se näyttäisi hämmästyttävän samankaltaiselta kuin nykyaikainen VEGF-C. Erityisesti C-terminaalinen ”silkkihomologialohko” näyttää kehittyneen jo evoluution varhaisessa vaiheessa. Itse asiassa suurella joukolla nykyisin eläviä, morfologisesti yksinkertaisia organismeja on tällaisia VEGF-C:n kaltaisia molekyylejä vielä tänäkin päivänä (esim. sukkulamato C. elegans). Näiden PDGF- ja VEGF-proteiinien evoluutiota koskevien oivallusten lisäksi verisuonibiologeille on tarjolla joitakin hyödyllisiä johtopäätöksiä: Esimerkiksi linnuista ei löytynyt yhtään toiminnallista VEGF-B-geeniä. Vastaavasti sammakkoeläimissä ei näytä olevan PlGF-proteiineja. Toisaalta käärmeiden myrkystä tunnistetut VEGF-F-proteiinit näyttävät esiintyvän laajemmin myös myrkyttömissä liskoissa. Tämä asettaa joitakin rajoituksia tietyille eläinmalleille (Xenopus, CAM-määritys), mutta olisi mukava tietää, mitä VEGF-F tekee gekkoissa…Tutustu käsikirjoitukseen ja kommentoi tai kritisoi, jos sinulla on ajatuksia! Ajatuksena on hioa tätä käsikirjoitusta vielä hieman parempaan kuntoon ennen kuin se lähetetään lehteen perinteistä vertaisarviointia varten.

”E. colin sytoplasmasta peräisin oleva bioaktiivinen VEGF-C” – ennakkopainos verkossa

Fri, 01 Jul 2022 00:00:00 +0000

Manuskriptimme ennakkopainos on julkaistu verkossa. Esitämme, kuinka bioaktiivista kypsää VEGF-C:tä voidaan tuottaa E. coli -bakteerin sytoplasmassa ilman, että tarvitaan proteiinin taitumisvaihetta. Kesti melko kauan, ennen kuin pääsimme tähän tulokseen, ja kokeilimme monia menetelmiä, jotka eivät toimineet, ennen kuin löysimme toimivan tavan. Kuvaamme myös ne menetelmät, jotka epäonnistuivat. Näyttää siltä, että VEGF-C:ssä on yksinkertaisesti liian monta kysteiinijäännöstä, joiden kaikkien on muodostettava pareja oikeassa konfiguraatiossa. Samassa käsikirjoituksessa esittelemme myös toimivan uudelleenlaskostusmenetelmän. Katsokaa sitä ja antakaa meille palautetta: https://www.researchsquare.com/article/rs-1776636/v1 .

KLK3: aiheuttaako se kasvaimia vai ei?

Wed, 22 Dec 2021 00:00:00 +0000

Olemme juuri julkaisseet uusimman katsauksemme aiheesta KLK3:n rooli VEGF-C:n ja VEGF-D:n aktivaattorina eturauhassyövässä . Eturauhassyöpä on yksi miesten yleisimmistä syövistä. Kyse ei ole siitä, sairastutko siihen, vaan ainoastaan siitä, milloin. Kun saavutat 80-vuotiaiden ikäryhmän, todennäköisyys sairastua eturauhassyöpään on suurempi kuin se, ettet sairastu siihen. Vuonna 2013 tehdyssä japanilaisten miesten ruumiinavaus tutkimuksessa , jotka olivat kuolleet muihin syihin, 59 prosentilla yli 80-vuotiaista oli eturauhassyöpä. On todennäköistä, että monet näistä tapauksista olivat hitaasti eteneviä eivätkä olisi koskaan aiheuttaneet ongelmia. Vain harvoista niistä olisi saattanut tulla oireilevia, jos nämä miehet olisivat eläneet pidempään. Siksi on erittäin tärkeää pystyä erottamaan ne syövät, jotka tulevat aiheuttamaan ongelmia. Juuri tätä varten on ehdotettu monia ennustemarkkereita: niiden avulla pyritään ennustamaan, mitkä syövät muuttuvat ongelmallisiksi. Verisuonibiologian näkökulmasta angiogeneesi ja lymfangiogeneesi ovat kaksi syövän tunnusmerkkiä, joilla on aiemmin ehdotettu olevan ennustearvoa. Kun huomasimme sattumalta, että eturauhaskohtainen antigeeni (PSA, tunnetaan myös nimellä KLK3) kykenee aktivoimaan VEGF-C:tä ja VEGF-D:tä , ajattelimme, että tällä saattaisi olla merkitystä eturauhassyövän kannalta. Sittemmin jatkotutkimukset ovat selventäneet joitakin kysymyksiä, ja näyttää todellakin siltä, että sekä VEGF-C että VEGF-D ovat mukana syövän etenemisessä. Ei ole vielä selvää, mitkä proteaasit ovat vastuussa VEGF-C:n ja VEGF-D:n aktivoitumisesta todellisissa ihmisen syövissä. KLK3:n tai katepsiini D:n (CTSD) aktivoima VEGF-D saattaa olla yksi mahdollinen syy kasvaimien resistenssille bevasitsumabihoidolle (Avastin). VEGF-C:n aktivoitumisen seurauksia on sen sijaan vaikeampi ennustaa, sillä aktivoitunut VEGF-C aiheuttaa samanaikaisesti sekä hyviä että huonoja vaikutuksia: Yhtäältä se edistää etäpesäkkeiden muodostumista. Toisaalta se mahdollistaa tehokkaamman immuunivasteen kasvainta vastaan. Mielenkiintoisia tutkimuksia on vielä edessä. Lue lisää katsauksestamme: https://doi.org/10.3390/ijms222413545

Lymfedeeman hoitoon tarkoitetun lääkkeen etsiminen

Wed, 11 Aug 2021 00:00:00 +0000

Yli 20 vuotta sitten kloonasin VEGF-C-cDNA:n adenoviruksen kuljetusvektoriin. Vaikka meillä oli Bert Vogelsteinin laboratorion AdEasy-järjestelmän vektorit adenovirusten valmistamiseksi itse, päätimme kuitenkin tehdä yhteistyötä geeniterapian asiantuntijan Seppo Ylä-Herttualan kanssauef.fi/en/group/molecular-medicine/) kanssa ensimmäisen VEGF-C -kuormaa sisältävän adenoviruksen (AdVEGF-C) valmistamiseksi. Seppo ja me olemme käyttäneet tätä ja muita VEGF-C:tä ilmentäviä adenoviruksia useissa prekliinisissä tutkimuksissa osoittaaksemme, että VEGF-C:tä voidaan menestyksekkäästi käyttää tiettyjen lymfedeematyyppien perimmäisen syyn hoitoon.Vuonna 2018 Herantis Pharma aloitti vaiheen 1 kliiniset tutkimukset AdVEGF-C:llä, joka sai tuotenimeksi Lymfactin. Sen jälkeen kun Eiger Biopharmaceuticals ei onnistunut osoittamaan bestatiinin vaikuttavan lymfedeemaan vaiheen 2 tutkimuksissaan, Lymfactin oli ainoa kliinisissä tutkimuksissa oleva lääke, joka oli tarkoitettu lymfedeeman hoitoon. Tänä keväänä Herantis ilmoitti lopettavansa Lymfactinin kliiniset tutkimukset keskittyäkseen neurodegeneratiivisten sairauksien ( CDNF ) lääkekehitykseen. Tämän pettymyksen lisäksi tuli uutinen, että potilaiden jakaminen vaiheen 2 tutkimukseen ei ollut satunnaista ja että vaiheen 2 tulokset ovat siksi epäselvät . Tämä on huono uutinen lymfedeemapotilaille juuri nyt, kun geeniterapia on kokonaisuudessaan tekemässä paluuta lähes kahden vuosikymmenen tauon jälkeen. Miten tästä eteenpäin? Vaikka pienimolekyylisen bestatiini-lääkkeen osoitettiin lisäävän VEGFR-3:n ilmentymistä ja aktivaatiota , se ei koskaan ollut lymfangiogeneesiä edistävä hoito. Hiirikokeet olivat osoittaneet selvästi, että se tukee ainoastaan endogeenistä imusuonten korjautumista, joka käynnistyy luonnollisesti akuutin imusuonivaurion jälkeen. Se torjuu erityisesti liian korkeita leukotrieeni B4 -pitoisuuksia, jotka estävät imusuonten muodostumista, mutta sillä ei ole omaa imusuonten muodostumista edistävää signaalia.Strategiaa, jossa estetään estäjää, käytettiin myös hiiritutkimuksissa, jotka Kataru ym. julkaisivat tänään Science Signaling -lehdessä: Kataru ym. Kataru ym. käyttivät imusuonten endoteelisolujen geneettistä muuntelua estääkseen PTEN:n, joka on VEGFR-3-signaloinnin solunsisäinen estäjä. Tulokset ovat vakuuttavia: lymfangiogeneesi ilman kasvutekijähoitoon väistämättä liittyviä haittoja, kuten liian korkeita kasvutekijäpitoisuuksia annostelukohdassa, mikä voi johtaa verisuonten vuotamiseen ja muihin ei-toivottuihin reaktioihin. Pienimolekyylisiä PTEN-inhibiittoreita on olemassa, mutta ne ovat melko myrkyllisiä. Jos löydettäisiin kohtuullisen myrkytön PTEN:ää estävä yhdiste, jäljellä olisi enää sen kohdentaminen nimenomaan imusuonten endoteelisoluihin. Kumpikaan näistä – yhdisteen löytäminen tai kohdentaminen – ei kuitenkaan ole helppo tehtävä, vaikka ideoita onkin riittävästi, joita voitaisiin seurata, jos rahoitusta olisi saatavilla. Lue lisää aiheesta Science Signaling -lehdessä julkaistusta mielipidekirjoituksestamme, joka käsittelee lymfedeemalääkkeen etsimistä: doi-linkki , e-print-linkki niille, joilla ei ole pääsyä koko tekstiin.

VEGF-C suojaa verisolujen tuotantoa

Fri, 28 Aug 2020 00:00:00 +0000

Vaskulaarinen endoteelinen kasvutekijä-C (VEGF-C) on alun perin kuvattu imukudoksen ensisijaiseksi kasvutekijäksi. Ei olekaan yllättävää, että molempien VEGF-C-geenin alleelien pysyvä inaktivointi hiirillä on tappavaa. Vuosien mittaan tutkijat ovat kuitenkin löytäneet VEGF-C:lle uusia toimintoja. Vuonna 2016 osoitettiin, että VEGF-C on välttämätön punasolujen tuotannolle (erytropoieesille) sikiön maksassa. Alkionkehityksen aikana punasolujen tuotantopaikka siirtyy kahdesti: ensin keltarauhasta maksaan (ihmisillä 3. ja 4. kuukauden välillä) ja sitten, kolme kuukautta myöhemmin, maksasta luuytimeen, jossa se pysyy loppuelämän ajan. Vegfc-geeni osoittautui välttämättömäksi primitiivisten erytroblastien mobilisoinnille, kypsymiselle ja ytimen irtoamiselle. Kun Vegfc poistettiin alkionkehityksen 7,5. päivänä (E7.5), erytro-myeloidisten esisolujen siirtyminen maksaan sekä makrofagien ja erytroidisolujen lisääntyminen olivat puutteellisia ( https://doi.org/10.1182/blood-2015-12-687970 ).Osa, mutta ei koko vaikutuksesta johtui hematopoieettisten solujen itsensä tuottamasta VEGF-C:stä, mikä ei ole yllättävää, sillä useiden verisolujen tiedetään tuottavan tai sisältävän VEGF-C:tä (esim. makrofagit, verihiutaleet). Vuoden 2016 artikkelissa aikuisten hematopoieesin ei havaittu muuttuneen, kun VEGF-C poistettiin 8 viikon ikäisiltä hiiriltä. Myöskään silloin, kun erytropoieesia lisättiin fenyylihydratsiinin (PHZ) aiheuttamalla anemialla tai kun luuytimen hematopoieesia estettiin fluorourasiililla (5-FU), ei havaittu merkittäviä muutoksia. Uudessa artikkelissa osoitamme kuitenkin, että VEGF-C:llä on tärkeä rooli luuytimen toipumisessa säteilyvaurioista ja että se pystyy myös suojaamaan luuytimen ennakoivasti, kun sitä annetaan ennen säteilyvaurion syntymistä. Vaikutus johtui osittain luuytimen endoteelisoluista ja LepR+-stromasoluista, jotka tuottivat VEGF-C:n stimuloimana tekijöitä, jotka edistävät hematopoieettisten kantasolujen uudistumista ( https://doi.org/10.1182/blood.2020005699 ). Vaikutus LepR+-soluille oli kuitenkin todennäköisesti epäsuora, sillä ne eivät ilmentä VEGF-C:n reseptoreita. Kun otetaan huomioon, että aiemmat tiedot osoittavat VEGFR-2:n ilmentymistä hematopoieettisissa kantasoluissa ( https://doi.org/10.1038/nature00821 ) sekä lintujen VEGFR-2:n ja -3:n ilmentymistä endoteeli- ja hematopoieettisen erilaistumisen aikana ( https://www.pnas.org/content/94/10/5141 ja http://dev.biologists.org/content/125/4/743 ), VEGF-C:n suoraa vaikutusta ei mielestäni voida sulkea pois, vaikka sitä ei analysoitukaan.

Tohtori Sawan K. Jha: VEGF-C:n aktivoitumisen mekanismi […]

Mon, 01 Jun 2020 00:00:00 +0000

Ensimmäinen tohtoriopiskelijani puolusti menestyksekkäästi väitöskirjaansa aiheesta VEGF-C:n aktivoitumismekanismi ja vaikutus imusuonten kasvuun ja uudistumiseen . COVID-19-tilanteen vuoksi järjestimme tilaisuuden etäyhteydellä ja käytimme Zoom-videoneuvotteluohjelmistoa. Vastaväittäjänä toimi professori Jonathan Sleeman Heidelbergin yliopistosta. Sekä vastaaja että vastapuoli suoriutuivat tehtävästään loistavasti, ja keskustelu toi esiin useita uusia suuntia tulevalle tutkimukselle, joita en ollut aiemmin tullut ajatelleeksi. VEGF-C on monimutkainen proteiini, ja olen varma, että se tarjoaa vielä yllätyksiä ahkeralle tutkijalle. Valitettavasti tilaisuudessa ei järjestetty vastaanottoa, illallista eikä karonkkaa (illallisen jälkeistä valmistujaisjuhlaa), mutta aiomme järjestää juhlat myöhemmin tänä vuonna, kun COVID-19-tilanne sen sallii!

Imusuonet ja silmä

Wed, 12 Feb 2020 00:00:00 +0000

Duodecim on hyväksynyt katsausartikkelimme silmän imusuonista. Artikkelissa käsittelemme silmän imusuonia ja keskitymme erityisesti proliferatiiviseen diabeettiseen retinopatiaan (PDR). PDR on diabeettisen retinopatian pitkälle edennyt vaihe. Se on hitaasti kehittyvä diabeteksen komplikaatio ja voi johtaa sokeuteen.Jo pitkään on ollut tiedossa, että verkkokalvon verisuonien vaurioituminen on keskeinen tapahtuma taudin kehityksessä. Angiogeeniseen VEGF-A-kasvutekijään kohdistettu antiangiogeeninen terapia on hoidon kulmakivi. Äskettäinen löytö imusuonimaisista rakenteista PDR-taudissa kuitenkin osoittaa, että hoidon kohdistaminen myös VEGF-C ja VEGF-D –imusuonikasvutekijöihin saattaa olla hyödyllistä. Tämä on ensimmäinen suomenkielinen tieteellinen kirjoitukseni. Vaikka kirjoitin jopa joitain lauseita suomeksi aivan itse, suuret kiitokset kanssakirjoittajille, jotka osaavat kirjoittaa tieteellistä suomea. Jos tulevaisuudessa eteen tulee vastaavia kirjoitustilanteita, joissa avainhenkilöt eivät osaa hyvin kohdekieltä, olisi parempi kirjoittaa kaikki ensin englanniksi ja vasta sen jälkeen kääntää teksti kohdekielelle. Mitä tulee yleisimpiin kieliin, paras työkalu tieteellisten artikkeleiden automatisoituun kääntämiseen on DeepL . DeepL ei kuitenkaan osaa suomea, ja suomen lisääminen ei todellakaan ole korkealla kehittäjän prioriteettiluettelossa…

Kasvutekijän VEGF-C:n uudenlaisen hyödyntämisen

Sat, 22 Jun 2019 00:00:00 +0000

eLIFE-tiivistelmässä esitellään tuore julkaisumme VEGF-C:stä ( https://elifesciences.org/digests/44478/re-purposing-the-growth-factor-vegf-c ). Vaikka tutkimuksessamme ei syvennetty VEGF-C:n toimintaa lisääntymisen yhteydessä, arvioijien kommentit ja vastauksemme (otsikon ”Author response” alla) antavat enemmän tietoa kuin itse julkaisu. Emme sisällyttäneet siittiöiden liikkuvuutta koskevia tietoja käsikirjoitukseen. Vaikka tulokset olivat toisinaan suuruudeltaan hämmästyttäviä, emme aina mitanneet siittiöiden liikkuvuuden lisääntymistä aktiivisen VEGF-C:n vaikutuksesta. Kuten yleisesti tiedetään, siittiöt biologisena näytteenä ovat koostumukseltaan ja laadultaan erittäin vaihtelevia. Mielenkiintoista on, että kaksi vuotta sitten eLIFE-lehdessä julkaistu artikkeli tarjoaa lisätietoa siitä, mistä tässä saattaisi olla kyse: Sperman kilpailuriski ohjaa siemennesteen välittämiä nopeita ejakulaation sopeutumisia . Tämä artikkeli osoittaa, että urokset säätelevät siittiöiden uintinopeutta nopeasti sosiaalisen tilanteen mukaan (naaraan tai uroskilpailijan läsnäolo). Mielestäni tällaisia tekijöitä näyttää olevan lähes mahdotonta hallita, kun kyseessä ovat ihmisperäiset näytteet…Otsikko viittaa kuitenkin monitulkintaisesti myös syöpään. Aineistomme perusteella arvelemme, että VEGF-C:n toimintaa voidaan muuttaa lymfangiogeenisestä angiogeeniseksi ja edelleen metastaaseja edistäväksi.

Lymfologinen (perus)tutkimus: miten se toimii?

Wed, 29 May 2019 00:00:00 +0000

Esitelmä Saksan lymfologian seuran 43. vuosikongressissa

PD Dr. Michael Jeltsch Helsingin yliopisto & Wihuri-tutkimuslaitos Haartmaninkatu 8 FIN-00290 Helsinki, Suomi michael@jeltsch.org

KLK3/PSA ja katepsiini D aktivoivat VEGF-C:tä ja VEGF-D:tä

Sat, 18 May 2019 00:00:00 +0000

Eturauhaskohtainen antigeeni (PSA) tunnetaan hyvin – ainakin ikääntyneiden miesten keskuudessa – eturauhassyövän merkkiaineena, mutta harvat tietävät sen fysiologisen tehtävän: Siittiösolut ovat vangittuna tuoreessa siemennesteessä, jonka koostumus on hyytelömäinen. Spermien vapauttamiseksi siemennesteen on nesteytyttävä, ja juuri tämä nesteyttäminen on PSA:n tehtävä. Monille yllättävää on myös se, että tutkijat eivät vieläkään tiedä, miksi korkeat PSA-arvot liittyvät eturauhassyöpään. Eilen eLIFE-lehdessä julkaistussa uusimmassa tutkimuksessamme olemme ottaneet suuren askeleen eteenpäin PSA:n roolin ymmärtämisessä sekä lisääntymis- että syöpäbiologiassa.Näyttää siltä, että PSA (tunnetaan myös nimellä kallikreiiniin liittyvä peptidaasi 3 – KLK3) ja toinen entsyymi, nimeltään katepsiini D , voivat aktivoida kahta kasvutekijää, joiden on todettu vaikuttavan syövän etenemiseen: VEGF-C ja VEGF-D . Nämä kasvutekijät todennäköisesti edistävät kasvaimen angiogeneesiä ja lymfangiogeneesiä. Indusoimalla angiogeneesiä – verisuonten kasvua – kasvain varmistaa oman ravinteiden ja hapen saannin. Tällainen verenkierto on välttämätöntä, jotta kasvain voi kasvaa muutaman millimetrin koon yli. Vastaavasti kasvaimen lymfangiogeneesi tapahtuu, kun kasvain indusoi imusuonten kasvua, ja se liittyy läheisesti kasvaimen imusuonien kautta tapahtuvaan leviämiseen (metastaasiin).Sekä VEGF-C että VEGF-D tuotetaan inaktiivisina esiasteina (pro-VEGF-C, pro-VEGF-D), ja ne on aktivoitava, jotta ne voivat indusoida verisuonten tai imusuonten kasvua. Vuonna 2014 tunnistimme ADAMTS3:n eli entsyymin, joka aktivoi VEGF-C:n alkionkehityksen aikana – mikä myös edellyttää verisuonten kasvua – ( Jeltsch et al. ). Oli kuitenkin epäselvää, onko sama entsyymi vastuussa myös patologisesta verisuonten kasvusta. Nyt näyttää todennäköiseltä, että patologisessa verisuonten kasvussa käytetään erilaisia entsyymejä, ja PSA sekä katepsiini D ovat nousseet pääepäillyiksi. Seuraavissa kokeissamme testaamme, voimmeko hidastaa tai pysäyttää syövän kasvua estämällä näiden entsyymien toimintaa.

1000+ viittausta

Wed, 15 May 2019 00:00:00 +0000

Ensimmäinen julkaisuni, joka ylitti 1000 viittauksen rajan, oli Gerhardt ym. 2003 . ”Tip cell -konseptillaan” se loi uuden paradigman verisuonibiologian tutkimukselle: kaikki endoteelisolut eivät ole samanlaisia, ja tip cell on erikoistunut solu, joka merkitsee angiogeenisen verson eturintamaa. Oma panokseni oli kuitenkin rajallinen (7. sija 11 kirjoittajasta): tuotin suurimman osan tutkimuksessa tarvituista proteiineista. Tänä keväänä Jeltsch ym. 1997 ylitti ensimmäistä kertaa 1000 viittauksen rajan. Artikkelissa kuvataan hiiri, jonka ihossa VEGF-C:tä ilmentyy liikaa. Se on kaikkien aikojen ensimmäinen in vivo -osoitus lymfangiogeenisestä kasvutekijästä. Vaikka se ei luo uutta paradigmaa, se merkitsee lymfaattisen tutkimuksen molekyyliaikakauden alkua . Kuinka suuri osuus artikkeleista saavuttaa yli 1000 viittausta? Luku vaihtelee tieteenalojen välillä, mutta esimerkiksi https://en.wikipedia.org/wiki/Citation_impact -sivuston mukaan keskimäärin alle yksi 4000:sta. Vertaa tätä keskimääräiseen artikkeliin, joka saa 7,8 viittausta. Ja jopa tähän keskiarvoon vaikuttavat voimakkaasti muutamat erittäin paljon siteeratut artikkelit ( samoin kuin vaikutuskerroin ). Viittausten mediaani on 4, mikä tarkoittaa, että lähes puolella kaikista artikkeleista on alle 4 viittausta (katso täältä ).

VEGF-C:tä käsittelevä katsaus julkaisussa Frontiers in Bioengineering and Biotechnology

Mon, 12 Feb 2018 00:00:00 +0000

Frontiers in Bioengineering and Biotechnology -lehden ”Tissue Engineering and Regenerative Medicine” -osion toimittajat (Andrea Banfi, Wolfgang Holnthoner, Mikaël M. Martino ja Seppo Ylä-Herttuala) pyysivät meitä kirjoittamaan artikkelin tutkimusaiheeseen ”Vascularization for Regenerative Medicine”. Kirjoitimme lyhyen katsauksen VEGF-C:stä, jossa käsitellään erityisesti VEGF-C:n molekyylibiologiaa suhteessa regeneratiiviseen lääketieteeseen, eli imusuonten (uudelleen)kasvattamiseen in vitro tai in vivo.Artikkelin voi hankkia suoraan kustantajalta osoitteesta https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fbioe.2018.00007/full tai täältä . PÄIVITYS (1. huhtikuuta 2023): Kysymys siitä, onko Frontiers Media saalistava kustantaja, ei edes tullut mieleemme, kun meitä pyydettiin kirjoittamaan katsausartikkeli. Tunnen tämän tutkimusaiheen vierailevat toimittajat ja voin taata heidän tieteellisen rehellisyytensä. Lehti on kuitenkin äskettäin päätynyt saalistavien lehtien luetteloon ( https://predatoryreports.org/news/f/list-of-all-frontiers-media-predatory-journals ), ja asiaa käsitellään täällä yksityiskohtaisesti. Arvostelumme on tällä välin kerännyt:

Lymphologica 2017

Wed, 01 Nov 2017 00:00:00 +0000

Lymphologica 2017 (Lymphologie 2017) -kongressissa Bad Sodenissa (5.–7. lokakuuta, Frankfurt, Saksa) esittelin VEGF-C:n molekyylibiologiaa ja sitä, miten VEGF-C/VEGFR-3-signaalinvälitysakselin geenien mutaatiot voivat aiheuttaa tai edistää perinnöllistä lymfedeemaa. Esitys oli suunnattu lymfologian alalla työskenteleville terveydenhuollon ammattilaisille. Tästä esityksestä laadittu lyhyt katsaus julkaistiin Vasomed-lehdessä, ja se oli saatavilla verkossa , mutta se on kadonnut jo jonkin aikaa sitten. Voit ladata esityksen diat ja minikatsauksen englanninkielisen käännöksen alla olevan latauslinkin kautta.

Tärkeimmät tiedot VEGF-C:stä lymfologiassa

Fri, 05 May 2017 00:00:00 +0000

Tärkeimmät tiedot VEGF-C:stä lymfologiassa

Dosentti Dr. Michael Jeltsch, Helsingin yliopisto ja Wihurin tutkimuslaitos, michael@jeltsch.org

Verisuonten endoteelin kasvutekijä C (VEGF-C) on välttämätön imusuoniston kehitykselle ja kasvulle. Yhdessä VEGF-D:n kanssa se muodostaa VEGF-kasvutekijäperheen imusuoniryhmän, jonka muut jäsenet (PlGF, VEGF/VEGF-A, VEGF-B) vastaavat ensisijaisesti verisuonten kasvusta ja toiminnasta. VEGF-C löydettiin tyrosiinikinaasireseptori VEGFR-3:n ligandina (1), ja sen spesifinen vaikutus imusuoniin kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1997 (2,3). Noin kolmasosa ihmisten perinnöllisistä lymfedeemitapauksista johtuu VEGF-C-signaloinnissa mukana olevien geenien mutaatioista (4). VEGF-C:n täydellinen puuttuminen johtaa kuolemaan alkionkehityksen aikana (5). Todennäköisesti tästä syystä perinnöllisen lymfedeeman kliinisiä tapauksia leimaa signaalinsiirron osittainen inaktivoituminen. Useimmissa tapauksissa mutaatio kohdistuu VEGFR-3:een (6), mutta perinnöllisen lymfedeeman mutaatioita on kuvattu tai niitä epäillään kaikissa alla kuvatuissa VEGF-C-signaalinsiirron komponenteissa. z.T. Osana monitekijäistä periytyvyyttä.

Tiede on hyvä, kahvi on huono

Thu, 26 Jan 2017 00:00:00 +0000

Viime viikolla osallistuin Vascular Cell Biology Gordon Research Conference -konferenssiin Venturassa (Kaliforniassa). Kaksi aiempaa Gordon-konferenssiani (2001 Rhode Island, 2014 Lucca/Italia) olivat erinomaisia, eikä tämäkään tuottanut pettymystä.Vaikka paikalla oli paljon eurooppalaisia tutkijoita (19 %), Yhdysvallat muodosti 69 % osallistujista (Aasia 6 %, muu Amerikka 5 %). Tämä kuvastaa luultavasti hyvin sitä, missä verisuonibiologian huippututkimus tapahtuu. Tulee mieleen, miksi kahvi Yhdysvalloissa on niin huonoa kuin se on (ennakkoluuloni vahvistui jälleen). Sitä ei voi selittää tieteellisen asiantuntemuksen puutteella. Gordon-konferenssit on suunniteltu edistämään julkaisemattomien tietojen vaihtoa, joten en kirjoita mitään itse tieteestä. Yksi poikkeus: On olemassa kliinisiä tutkimuksia lymfedeeman hoitamiseksi leukotrieeni B4:n estäjillä ), mutta tämä on jo yleisesti tiedossa ja hiiritutkimukset on pääosin julkaistu ( http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0008380) . Joten mitään salaisuuksia ei tässä vuotanut… Esitin itse posterin CCBE1-tutkimuksen jatkosta, joka on parhaillaan arvioitavana, sekä joitakin alustavia tietoja uusista VEGF-C:tä aktivoivista entsyymeistä.Tietenkin presidentinvaalien tulos oli suosittu aihe lounas- ja illalliskeskusteluissa, etenkin kun se liittyy tieteen rahoitukseen ja tiedepolitiikkaan. Mielipiteet vaihtelivat lauseesta ”Meillä ei ole aavistustakaan, mitä odottaa” lauseeseen ”Pelkää. Pelätkää kovasti.” Itse nautin noin kahdeksasta tunnista Trumpin presidenttikautta, sillä paluulennoni Los Angelesista Müncheniin lähti viime perjantaina kello viisi varttia yli viisi iltapäivällä. Vapailla iltapäivillä yritin napata vain Amerikassa saatavan Taurus-Pokémonin tyttärelleni Milenalle. Valitettavasti konferenssipaikalla ei ollut lainkaan Pokéstoppeja, joten minulla oli jatkuvasti pulaa Poképalloista. Sisäpiiriläiset kertoivat minulle, että Santa Monican ranta on oikea paikka Pokémoneja pyydystämään. Olin itse asiassa suunnitellut meneväni sinne perjantaiaamuna, mutta satoi kaatamalla, joten kokeilin onneani lentokentällä ja noin tunti ennen lähtöä onnistuin vihdoin saamaan kiinni Tauruksen ja toisen juuri ennen koneeseen nousua. Kaiken kaikkiaan siis erittäin onnistunut konferenssimatka!

Lymfangiogeneesi terveydessä ja sairaudessa

Thu, 11 Jun 2015 00:00:00 +0000

Ladattavat tiedostot

Lataa esitys PDF-muodossa.

Lataa PDF

Lymfangiogeneesin ja lymfedeeman uudet mekanismit

Fri, 26 Sep 2014 00:00:00 +0000

Tässä on esitys, jota en voinut pitää, koska aikatauluni oli liian tiukka, jotta olisin voinut ottaa huomioon 1 tunnin 20 minuutin viivästyksen. Jos teillä on esitykseen liittyviä kysymyksiä, voitte lähettää ne sähköpostitse osoitteeseen: michael@jeltsch.org.My Lufthansan lento LH855 Helsingistä Frankfurtiin viivästyi 1 tunti 20 minuuttia. Koska minulla oli vain 1 tunti 15 minuuttia aikaa vaihtaa konetta Frankfurtissa matkalla Euroopan lymfologian seuran 40. kongressiin Genovaan, Italiaan, en edes noussut koneeseen vaan peruin esitelmäni. Koska minulla on lauantaina toinen tapaaminen Saksassa, olin varannut paluulennon perjantaiaamuksi, joten en voinut siirtää esitelmääni myöskään. Ensi kerralla toimin viisaammin.

Molekyylibiologisista perusteista imukudosjärjestelmän sairauksien syitä hoitaviin menetelmiin

Tue, 22 Jul 2014 00:00:00 +0000

Dosentti Dr. Michael Jeltsch, Helsingin yliopisto

Lymfangiogeneesin molekyylitason perusteiden tutkiminen alkionkehityksessä ja patologisissa prosesseissa on johtanut tietämyksemme nopeaan kasvuun (Krebs ja Jeltsch 2013a, 2013b). Lymfatutkimuksen molekyylibiologinen aikakausi alkoi 25 vuotta sitten, kun VEGF-kasvutekijät ja niiden reseptorit löydettiin. Tämän katsauksen painopiste onkin näissä molekyyleissä.

Hennekamin oireyhtymän molekyylitason perusteet

Thu, 20 Feb 2014 00:00:00 +0000

Viimeinkin CCBE1-artikkelimme on julkaistu! Voit lukea sen Circulationin kotisivulta . Jos kirjastollasi ei ole tilausta, lähetä minulle sähköpostia . Se täydentää hienosti Ben Hoganin ryhmän Le Guen et al. -artikkelia Development-lehdessä. Kun Le Guen ja kollegat analysoivat CCBE1:n vuorovaikutusta VEGF-C/VEGFR-3-signaalireitin kanssa pääasiassa geneettisellä tasolla seeprakalassa, me yritimme kuvata vuorovaikutuksen molekyylitason yksityiskohtia in vitro -määrityksillä, joita täydennämme in vivo -hiiritutkimustuloksilla. Osoitamme, että ensisijainen lymfangiogeeninen tekijä VEGF-C tuotetaan inaktiivisena esiasteena (pro-VEGF-C). Pro-VEGF-C (eli 29/31 kDa:n muoto) sitoutuu kyllä endoteelisolujen VEGFR-3:een, mutta ei kykene aktivoimaan sitä. Tähän asti yleisen käsityksen mukaan pro-VEGF-C oli vain VEGFR-3:n vähemmän voimakas aktivaattori kuin kypsä VEGF-C. Itse asiassa se toimii kypsän VEGF-C:n kilpailukykyisenä estäjänä. CCBE1:n tehtävänä on auttaa ADAMTS3-proteaasia pilkkomaan solupintaan sitoutunutta pro-VEGF-C:tä ja siten paikallistaa aktiivisen VEGF-C:n pitoisuus. Perinnöllisissä sairauksissa, jotka johtuvat CCBE1-geenin mutaatioista ( Hennekamin oireyhtymä ), tämä VEGF-C:n aktivaatio on häiriintynyt ja aiheuttaa lymfedeemaa. Koska imusuonilla on tärkeä merkitys monissa sairauksissa, CCBE1 ja ADAMTS3 ovat kiinnostavia lääkekohteita. Esimerkiksi syövän hoidossa olisi valtava etu, jos VEGF-C:n aktivoitumista voitaisiin estää ja siten ehkäistä VEGF-C:n välittämää etäpesäkkeiden muodostumista.

Nobel-palkinto angiogeneesitutkimuksesta?

Sun, 27 Oct 2013 00:00:00 +0000

Vuonna 2008, erään illallisen aikana Tukholmassa (kun osallistuin Novo Nordisk -säätiön 8. vuosikonferenssiin, jonka aiheena oli verisuonibiologia diabeteksen komplikaatioiden yhteydessä) ehdotin Christer Betsholtzille , että Nobel-palkinto myönnettäisiin maailmanlaajuiselle postdoc-tutkijoiden yhteisölle, jotka ovat nykypäivän tutkimuksen tunnustamattomia sankareita. Mutta Nobel-säätiön säännöt kieltävät palkinnon myöntämisen useammalle kuin kolmelle henkilölle. Sääntöjä voidaan kuitenkin muuttaa, ja juuri niin Nobel-säätiö teki 40 vuotta sitten, kun se lopetti palkinnon myöntämisen kuolleille henkilöille. Ja tässä muuttuvassa maailmassa yhä harvemmin keksinnöt ja löydökset ovat yksittäisten henkilöiden tekemiä. Mutta tässä on uusin ehdotukseni, joka noudattaa enintään kolmen henkilön sääntöä: Kari Alitalo on luultavasti ainoa Nobel-palkinnon arvoinen tutkija maassa, jossa työskentelen (Suomessa). Vakavasti puhuen: Judah Folkmanin kuoleman jälkeen ei ole enää paljon vaihtoehtoja palkinnon myöntämiseksi jollekin angiogeneesin alalta. Judah Folkman oli sen hypoteesin isä, jonka mukaan kaikkia kasvaimia pitäisi voida hoitaa antiangiogeneesillä ( Folkman J. Tumor Angiogenesis: Therapeutic Implications. New England Journal of Medicine. 1971;285(21):1182–6 ). Nobel-palkintolautakunta menetti tämän tilaisuuden. Ja koska ala on jo merkittävästi edistänyt syövän hoitoa (ja todennäköisesti tulee edelleen edistämään sitä paljon), ei ole lainkaan kaukaa haettu ajatus myöntää jaettu palkinto VEGF-tekijöiden löytäjille. VEGF:n löysivät enemmän tai vähemmän itsenäisesti useat tutkimusryhmät noin 25 vuotta sitten, muun muassa Napoleone Ferraran ja Harold Dvorakin . Erityisesti Ferraran ryhmä Genentechissä jatkoi tutkimusta menestyksekkäästi tähän päivään asti, mikä johti ensimmäisen antiangiogeenisen syöpälääkkeen kehittämiseen vuonna 2004. Vaikka VEGF:n löytäminen ja siitä seurannut angiogeneesitutkimus eivät olleet riippuvaisia yhdestäkään yksittäisestä laboratoriosta, lymfangiogeneesin tutkimusalueen keksi käytännössä yksin uudelleen ja toi sen molekyyliaikakauteen Kari Alitalo vuosina 1995 jälkeen – sen jälkeen, kun ala oli jäänyt vanhentuneeksi ja polkenut paikallaan ilman merkittävää edistystä 1960-luvulta lähtien. Jaetaanko palkinto Ferraralle, Dvorakille ja Alitalolle? Markkinoilla on jo anti-VEGF-A-syöpälääke , ja ainoa puuttuva palanen on toimiva anti- tai pro-VEGF-C-lääke. Molemmat ovat tämän kirjoituksen hetkellä kliinisissä tutkimuksissa ( anti-VEGF-C , VEGF-C:tä edistävä lääke ).

Itsearkistointi ja avoin pääsy

Sun, 07 Jul 2013 00:00:00 +0000

Kirjoitin äskettäin katsausartikkelin lehteen Lymphologie in Forschung und Praxis . Artikkelin otsikko oli ”Die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D”, ja se oli ensimmäinen artikkeli, jonka kirjoitin äidinkielelläni, saksaksi. Tämän lehden vaikutuskerroin on ollut jatkuvasti alle 1, mikä ei ole harvinaista muille kuin englanninkielisille lehdille. Suurissa eurooppalaisissa maissa, kuten Saksassa, Ranskassa ja Italiassa, on kuitenkin edelleen monia lääkäreitä, joille englannin kielen lukeminen ei suju helposti. Ajattelin auttaa heitä pysymään ajan tasalla imusuonitutkimuksen uusimmista tuloksista. Tieteen saatavuuden ja näkyvyyden lisääminen on mielestäni hyvä asia.Koska pomoni väitti, että se olisi ajanhukkaa (toivon voivani osoittaa hänen olevan väärässä – auttakaa minua tässä DLG !), minimoin vaivannäön ottamalla mukaan toisen asiantuntevan saksalaisen tutkijan Helsingin yliopistosta. Onneksi minulla oli jo luonnos valmiina, kun minua pyydettiin kirjoittamaan katsaus, vaikka olin alkanut kirjoittaa sitä noin kaksi vuotta sitten ja se oli tarkoitettu verkkosivustolleni. Kun artikkeli julkaistiin, sain kaksi painettua jäljennöstä. Kun yritin linkittää artikkelin verkkoversioon, jouduin huomaamaan, että se oli maksullisen palomuurin takana. Koska useimmat kustantajat tukevat nykyään itsearkistointia , kysyin kustantajalta heidän käytäntöjään. Oletan, että kustantajalla ei ollut olemassa mitään itsearkistointia koskevaa käytäntöä, koska he sanoivat suostuvansa siihen, mutta minun pitäisi saada siihen lupa DLG:n hallitukselta. Toivon todella saavani tämän luvan, sillä se on ainoa tapa, jolla voin täyttää uudelleenjulkaisupyynnön vaivattomasti (kyllä, voisin kopioida sivut ja lähettää ne postitse, mutta eikö me eläkään 21. vuosisadalla?). Jos en saa lupaa, yksi laillinen ja helppo tapa jakaa tämä artikkeli olisi julkaista verkossa esipainosversio (eli käsikirjoitus, jonka olen kirjoittanut). Onneksi kustantajan tekijänoikeudet kattavat vain julkaistun version, eivätkä preprint-versioita. Toiset ovat toimineet tällä tavalla (ja liittäneet mukaan luettelon muutoksista, jotka tehtiin, jotta preprint-versio olisi identtinen julkaistun version kanssa). Tämä on epäoptimaalinen ratkaisu, mutta se maksimoi saatavuuden ja näkyvyyden. Yliopistollani on väljä vaatimus julkaista ainoastaan avoimissa lehdissä. Tästä Helsingin yliopiston avointa julkaisemista koskevasta politiikasta tehdään kuitenkin säännöllisesti poikkeuksia, mutta niiden saaminen tulee olemaan yhä vaikeampaa, kun EU tiukentaa rahoituspolitiikkaansa, mukaan lukien tutkimustulosten avoimen julkaisemisen vaatimukset . EU:n tulkinnan mukaan lehteä voitaisiin pitää avoimena, jos se sallii julkaistun artikkelin itsearkistoinnin, joka on toinen, ”vihreä” reitti avoimeen julkaisemiseen. Suomen Akatemia (minun pääasiallinen rahoittajani) on samaa mieltä: ”Suosittelemme lisäksi, että Akatemian rahoittamat tutkijat julkaisevat artikkelinsa avoimesti saatavilla olevissa tieteellisissä lehdissä, jos kyseisellä alalla on verkkolehtiä, jotka ovat vähintään yhtä korkealaatuisia kuin perinteiset tilauslehdet. Artikkelit voidaan myös tallentaa avoimesti saatavilla oleviin sähköisiin arkistoihin.” Helsingin yliopiston työntekijöille itsearkistointi on ollut minulle pakollista vuodesta 2010 lähtien . Se on mielestäni järkevää: Tutkijana työskentelen veronmaksajien rahoilla; siksi kaikkien veronmaksajien tulisi saada pääsy työni tuloksiin. Vaikka työskentelin tämän katsauksen parissa vain vapaa-ajallani, vaatimukset pätevät silti teknisesti ottaen, koska käytin tietokonetta, joka on maksettu veronmaksajien rahoilla… Pysykää kuulolla, ja jos tarvitsette artikkelin jo nyt (ettekä halua odottaa DLG:n päätöstä), lähettäkää minulle sähköpostia!

Kasvutekijöiden vaikutus lymfangiogeneesiin

Thu, 19 Jan 2012 00:00:00 +0000

Kaikki kehomme solut tarvitsevat happea, ja ne saavat sitä verenkierron kautta. Siksi verisuonisto on kasvavan alkion ensimmäinen toimiva elin. Ennen kuin sydän aloittaa pumppaustoimintansa, alkio tyydyttää hapenkulutuksensa yksinomaan diffuusion avulla. Tämä on kuitenkin mahdollista vain, kunnes alkio on muutaman millimetrin kokoinen. Kasvaimilla on sama ongelma, kun ne saavuttavat samanlaisen koon. Sekä kasvava alkio että syöpäkasvain voivat jatkaa kasvuaan vain, jos ne onnistuvat muodostamaan verisuoniston, joka toimittaa niille tarvittavan hapen ja ravintoaineet. Syövän kasvu riippuu siis verisuonten kasvusta ja uudismuodostuksesta. Toisaalta on kuitenkin myös sairauksia, joille on ominaista riittämätön verisuonten kasvu. Esimerkiksi sepelvaltimotaudissa verisuonet eivät pysty toimittamaan sydänlihakseen riittävästi happea.Sydän- ja verisuonijärjestelmän lisäksi on olemassa vielä toinen verisuonijärjestelmä: imusuonisto. Se johtaa ylimääräisen kudosnesteen takaisin vereen ja sillä on tärkeä rooli kehon omassa puolustusmekanismissa bakteereja ja viruksia vastaan. Verenkiertojärjestelmän tavoin imukudosjärjestelmällä on tärkeä rooli monissa sairauksissa. Esimerkiksi lymfedeemapotilaat kärsivät raajojen turvotuksesta, koska imusuonia ei ole riittävästi tai niiden toiminta on rajoittunut. Myös syövän leviäminen (metastaasit) liittyy läheisesti imukudosjärjestelmään, koska syöpäsolut käyttävät imusuonia kuljetusreitteinä kehon sisällä.

VEGF-C/VEGFR-2-kompleksin rakenteen selvittäminen kesti 13 vuotta

Wed, 03 Feb 2010 00:00:00 +0000

Lopulta artikkelimme hyväksyttiin julkaistavaksi [PNAS]-lehdessä ( http://www.pnas.org/content/early/2010/01/19/0914318107.abstract ) (ladattavissa myös täältä ). Aloitin projektin tekemällä ensimmäisen konstruktin 13 vuotta sitten, mutta se ei edennyt mihinkään ensimmäisten 9 vuoden aikana, koska panostus oli riittämätöntä ja kokeellisen suunnittelun osalta tehtiin muutamia epäonnisia valintoja. Päätin tutkia aluksi bakteeriproteiinia, mutta vaikka proteiinin uudelleenlaskostuminen onnistui, se oli erittäin tehotonta (Ala-mutaatio sekä N- ja C-terminaalien tarkka leikkaaminen). Lisää…

Kasvutekijöiden vaikutus lymfangiogeneesiin

Sun, 06 Aug 2006 00:00:00 +0000

Kaikki kehomme solut tarvitsevat happea, ja ne saavat sitä verenkierron kautta. Siksi verisuonisto on ensimmäinen elinjärjestelmä, joka alkaa toimia kehittyvässä alkiossa. Ennen kuin sydän alkaa pumppaa, alkion hapenkulutus on katettava pelkästään diffuusion avulla. Diffuusio riittää kuitenkin vain siihen asti, kunnes alkio saavuttaa muutaman millimetrin koon. Kasvaimet kohtaavat saman ongelman, kun ne saavuttavat vastaavan koon. Sekä kehittyvä alkio että kiinteä kasvain voivat jatkaa kasvuaan vain, jos ne onnistuvat muodostamaan verenkiertojärjestelmän, joka toimittaa niille happea ja ravinteita. Vaikka syöpä riippuu verisuonten patologisesta kasvusta, toiset sairaudet johtuvat verisuonten riittämättömästä toiminnasta. Esimerkiksi sydän- ja verisuonitaudeissa verisuonet eivät pysty toimittamaan tarpeeksi happea sydänlihakseen. Sydän- ja verisuonijärjestelmän lisäksi on olemassa toinen verisuonijärjestelmä: imukudosjärjestelmä. Se toimii pääasiassa kudosten nesteenpoistossa ja immuunipuolustuksessa taudinaiheuttajia vastaan. Sydän- ja verisuonijärjestelmän tavoin imukudosjärjestelmällä on tärkeä rooli useissa sairauksissa. Esimerkiksi lymfedeemassa potilaat kärsivät raajojen turvotuksesta, koska imusuonia ei ole tai ne eivät toimi kunnolla. Myös syövän leviäminen (”metastaasit”) näyttää olevan läheisesti yhteydessä imukudosjärjestelmään, sillä syöpäsolut käyttävät imusuonia kulkureitteinä liikkumiseen kehossa.

Viemärien avaaminen

Mon, 01 Aug 2005 00:00:00 +0000

Phyllida Brownin Nature-lehdessä julkaistu mielenkiintoinen artikkeli, jossa kuvataan VEGF-C/VEGFR-3-signaalinvälitysketjun löytämistä ja sitä, miten imukudosjärjestelmää koskevasta tutkimuksesta tuli ajankohtainen aihe: https://www.nature.com/articles/436456a .

Mitä sinun tulisi tietää VEGF-C:stä

Wed, 03 Sep 2003 00:00:00 +0000

VEGF-C on Michael’s Domain

Onnittelut, tohtori Khushbu Rauniyar!

Vau: T. rexillä ei ollut VEGF-B:tä!

E. colista peräisin oleva bioaktiivinen VEGF-C ilman in vitro -taitumista!

Karsinta: Miksi VEGF-C ≠ VEGF-C

PDGF/VEGF-kasvutekijöiden kehitys

”E. colin sytoplasmasta peräisin oleva bioaktiivinen VEGF-C” – ennakkopainos verkossa

KLK3: aiheuttaako se kasvaimia vai ei?

Lymfedeeman hoitoon tarkoitetun lääkkeen etsiminen

VEGF-C suojaa verisolujen tuotantoa

Tohtori Sawan K. Jha: VEGF-C:n aktivoitumisen mekanismi […]

Imusuonet ja silmä

Kasvutekijän VEGF-C:n uudenlaisen hyödyntämisen

Lymfologinen (perus)tutkimus: miten se toimii?

Esitelmä Saksan lymfologian seuran 43. vuosikongressissa

KLK3/PSA ja katepsiini D aktivoivat VEGF-C:tä ja VEGF-D:tä

1000+ viittausta

VEGF-C:tä käsittelevä katsaus julkaisussa *Frontiers in Bioengineering and Biotechnology*

Lymphologica 2017

Tärkeimmät tiedot VEGF-C:stä lymfologiassa

Tiede on hyvä, kahvi on huono

Lymfangiogeneesi terveydessä ja sairaudessa

Ladattavat tiedostot

Lymfangiogeneesin ja lymfedeeman uudet mekanismit

Molekyylibiologisista perusteista imukudosjärjestelmän sairauksien syitä hoitaviin menetelmiin

Hennekamin oireyhtymän molekyylitason perusteet

Nobel-palkinto angiogeneesitutkimuksesta?

Itsearkistointi ja avoin pääsy

Kasvutekijöiden vaikutus lymfangiogeneesiin

VEGF-C/VEGFR-2-kompleksin rakenteen selvittäminen kesti 13 vuotta

Kasvutekijöiden vaikutus lymfangiogeneesiin

Viemärien avaaminen

Mitä sinun tulisi tietää VEGF-C:stä

VEGF-C:tä käsittelevä katsaus julkaisussa Frontiers in Bioengineering and Biotechnology