Von den molekularbiologischen Grundlagen zu ursächlichen Behandlungsmöglichkeiten der Krankheiten des Lymphsystems (Abstrakt)

Die Erforschung der molekularen Grundlagen der Lymphangiogenese in Embryonalentwicklung und pathologischen Prozessen haben zu einer rapiden Vermehrung unseres Wissens geführt (Krebs and Jeltsch 2013a, 2013b). Die molekularbiologische Ära der Lymphforschung begann mit der Entdeckung der VEGF-Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren vor 25 Jahren. Auf diesen Molekülen liegt daher der Schwerpunkt dieser Übersicht.

Nachdem 1995 gezeigt werden konnte, dass VEGFR-3 im erwachsenen Organismus spezifisch auf dem Endothel der Lymphgefäße exprimiert wird (Kaipainen et al. 1995), versuchten mehrere Labore den oder die ihn aktivierenden Liganden zu identifizieren Die erste Entdeckung machte Kari Alitalo 1996 mit VEGF-C (Joukov et al. 1996). Kurz darauf konnte die Gruppe Alitalo auch zeigen, dass VEGF-C ein spezifisch lymphangiogener Wachstumsfaktor ist (Jeltsch et al. 1997; Oh et al. 1997) und die Details der VEGF-C-Biosynthese aufgeklären (Joukov et al. 1997). Dass Mutationen im VEGFR-3-Gen die Ursache für erbliche Lymphödeme sein können, wurde im Jahr 2000 publiziert (Karkkainen et al. 2000). Dass auch VEGF-C-Mutationen ursächlich sein können, konnte allerdings erst zwölf Jahre später gezeigt werden (Gordon et al. 2013). Schon 2001 zeigte eine vorklinische Studie, dass primäre Lymphödeme erfolgreich mit dem Wachstumsfaktor VEGF-C therapiert werden können (Karkkainen et al. 2001). Trotzdem werden erst in diesem Jahr klinische Studien beginnen, die (ande/li>rs als die bereits publizierte Therapiestudie) nicht primäre, sondern sekundäre Lymphödeme nach einer Brustkrebs-OP zur Zielgruppe haben. Verwendet werden VEGF-C-produzierende adenovirale Vektoren (Markenname Lymfactin™), um die Erfolgsquote von Lymphknotentransplantationen zu erhöhen. Die Studie wird von Herantis Pharma zusammen mit mehreren europäischen Partnern durchgeführt (Honkonen et al. 2013; Herantis Pharma 2014).

Die aktive Rolle von VEGF-C an der lymphogenen Metastasierung von Primärtumoren und damit die potentielle therapeutische Wirksamkeit einer Blockade des VEGF-C/VEGFR-3 Signaltransduktionsweges wurde erstmals im Jahre 2001 von zwei Arbeitsgruppen beschrieben (Karpanen et al. 2001; Mandriota et al. 2001). Inzwischen sind zwei die VEGF-C-Signaltransduktion blockierende Biopharmazeutika in klinischen Studien, allerdings nicht zur Metastase-Inhibition, sondern als Ergänzung zum Standard-Antiangiogenese-Therapeutikum Bevacizumab (Martell et al. 2011; Falchook et al. 2013).

Von den neusten, teilweise kontroversen (Wieder)entdeckungen in der Lymphangiogenese-Forschung sollen hier nur drei erwähnt werden, die in das VEGF-Forschungsfeld fallen:

• Die Lymphkapillaren der Haut leisten einen wichtigen Beitrag zur Osmoregulation und Blutdruckregulation, und zwar über die Ausschüttung von VEGF-C durch salz-sensitive Makrophagen und die damit verbundene Clearance der interstitiellen Na+-Speicher der Haut (Wiig et al. 2013).
• Der Schlemm-Kanal entwickelt sich aus venösen Strukturen in ein Gefäß mit typisch lymphatischen molekularen Markern und Eigenschaften (Aspelund et al., in press).
• Das CCBE1-Protein funktioniert pro-lymphangiogen, indem es inaktives pro-VEGF-C auf Zelloberflächen und extrazellulären Strukturen konzentriert und dadurch dessen Aktivierung durch die immobilisierte Protease ADAMTS3 ermöglicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von VEGF-C und CCBE1 wurde ein enormer Anstieg der lymphangiogenen Wirkung von VEGF-C in-vivo beobachtet, was die Nutzung von CCBE1 im Rahmen pro-lymphangiogener Therapien nahelegt (Jeltsch et al. 2014).

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Wiig H, Schröder A, Neuhofer W, Jantsch J, Kopp C, Karlsen TV, Boschmann M, Goss J, Bry M, Rakova N, Dahlmann A, Brenner S, Tenstad O, Nurmi H, Mervaala E, Wagner H, Beck F-X, Müller DN, Kerjaschki D, et al. Immune cells control skin lymphatic electrolyte homeostasis and blood pressure. J Clin Invest. 2013;123(7):2803–15. Available from: http://www.jci.org/articles/view/60113

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